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1、第十一章阿片样镇痛药 OpioidAnalgesics 1 概论 定义 作用于中枢神经系统 与阿片受体结合 选择性抑制痛觉P235 第二段缺点 中枢抑制耐药性成瘾性戒断反应治疗 三阶梯疼痛治疗管理 麻醉药品管理办法 123种 90种与吗啡有关 2 镇痛的机制 解热镇痛药NSAIDs 十二章 减少炎性反应局麻药 十五章 阻断疼痛传导阿片样镇痛药 作用于中枢阿片受体解热镇痛药与阿片样镇痛药的区别 3 阿片受体 分布广泛脊髓胶质区 三叉神经脊束尾端核的胶质区有分布 SG细胞 脑内 丘脑内侧 脑室及导水管周围灰质 痛觉信号整合边缘系统及蓝斑核 情绪及精神活动中脑盖前核 延脑孤束核 呼吸 咳嗽 缩瞳脑干
2、极后区 迷走神经背核 恶心 呕吐 4 阿片受体 中枢的三种亚型 激动剂 成瘾性高 激动剂 成瘾性低 激动剂 内源肽 成药性低 5 分类 天然产物来源 吗啡半合成 以蒂巴因 P242上一 为起始物合成内源性肽类 6 阿片 罂粟蒴果浆液中的生物碱25种生物碱吗啡20 可待因4 蒂巴因0 8 1805年serteurner提取Morphine 1923年确定结构1933年用于临床1952年全合成 罂粟Papaversomniferum 从天然产物中发现先导化合物 发现先导化合物的方法 7 阿片中的生物碱 吗啡 蒂巴因 可待因 罂粟碱 那可丁 8 吗啡结构特征 5个环稠合5个手性中心立体结构B C顺C
3、 D反C E顺 6S 5R 13S 14R 9R 反式 顺式 9 吗啡立体结构 A B E环构成一竖CD环构成一横C环与竖中的环顺式稠合 垂直C环与横中的环反式稠合 平行只有 Morphine是T形 10 盐酸吗啡MorphineHydrochloride 酸碱性胺基N碱性 盐酸盐3位酚羟基酸性还原性酚结构氧化 2位聚合成双吗啡 毒性大胺基N氧化 重金属离子催化羟基脱水重排 阿扑吗啡 催吐羟基参与代谢两性化合物在pH4最稳定 P236最后一段 11 吗啡的代谢 肝内代谢 有首过效应3位代谢 硫酸化或葡萄糖醛酸化 肝肠循环6位代谢 葡萄糖醛酸化 活性高N去甲基 失活 排泄O去甲基 可待因的主要代
4、谢途径老年人代谢慢 12 可待因的代谢 13 吗啡的结构改造 14 羟基的改造 3位酚羟基甲基化 可待因 镇痛作用1 10 但产生中枢镇咳作用 P238 6位醇羟基甲基化 异可待因 heterocodeine 镇痛活性5 致惊厥 P240上二 3位酚羟基乙基化 乙基吗啡 镇痛活性下降3 6位羟基酯化 海洛因 成瘾性强 3位酚羟基为活性所需基团 羟基成酯易穿过血脑屏障 15 吗啡的结构改造 16 17叔胺 N的改造 烯丙吗啡Nalorphine 纳络酮naloxone 纳曲酮naltrexone 烯丙吗啡为阿片样激动 拮抗剂 opioidagonists antagonists 激动 拮抗 几乎
5、无成瘾性纳络酮和纳曲酮为纯拮抗剂17 N上3 5个C的取代是 激动的结构特征 17 吗啡的结构改造 18 C环的改造 7 8位双键氢化6位醇羟基氧化成酮 氢吗啡酮 P241中一 活性相当 副作用增大14羟基取代 羟吗啡酮 高度成瘾再引入3位羟甲基 氢可酮和羟考酮 活性弱于吗啡 C环的改造倾向于提高活性和成瘾性 19 6 14乙基桥衍生物 6 14亚乙基桥联 埃托啡高效 激动剂镇痛活性2000 10000倍于吗啡极易产生呼吸抑制 中毒后难逆转治疗指数低6 14乙基桥联 二氢埃托啡 极强的成瘾性 P242上二 上三 20 6 14乙基桥衍生物 17 N引入环丙基甲基7位侧链引入叔丁基大基团 激动
6、拮抗作用丁丙诺啡 21 吗啡结构改造的总结 3酚羟基为活性所需基团 成醚后活性降低C环的改造与成瘾性有关17 N上引入3 5C的取代基可形成阿片受体激动 拮抗剂6 14位相连活性显著提高 22 合成镇痛药 吗啡喃类 苯吗喃类 哌啶类 氨基酮类 吗啡 23 吗啡喃类 去掉E环 左啡诺亲脂性提高活性提高6倍 17位引入环丁甲基 布托啡诺激动 拮抗剂 左啡诺levophanolP243上二 布托啡诺butorphanolP243上四 24 苯吗喃类 减去C环和E环喷他佐辛 激动和弱的 拮抗第一个非麻醉镇痛药 喷他佐辛pentazocineP243下三 25 哌啶类 减去C环 E环和B环哌替啶peth
7、idine度冷丁1938年改造自阿托品的结构第一个合成镇痛药镇痛作用弱于吗啡 持续时间短代谢N去甲基哌替啶4位酯水解毒性蓄积1位N甲基替换为大基团活性增强4位酯调头 阿法罗定 贝塔罗定 哌替定pethidineP245下一 26 哌替定的代谢 27 哌啶类 减去C环 E环和B环哌替啶pethidine度冷丁1938年改造自阿托品的结构第一个合成镇痛药镇痛作用弱于吗啡 持续时间短代谢N去甲基哌替啶4位酯水解毒性蓄积1位N甲基替换为大基团活性增强4位酯调头 阿法罗定 贝塔罗定 哌替定pethidineP245下一 28 哌啶类 芬太尼哌替啶500倍吗啡80倍 激动剂 成瘾哌啶4位引入苯胺基芬太尼改
8、造 4位引入含氧基团取代 治疗指数提高芬太尼 77阿芬太尼 1080舒芬太尼 25000 芬太尼pethidineP246中一 阿芬太尼alpethidineP246中二 舒芬太尼supethidineP246中三 29 哌啶类总结 哌啶1位N上大基团取代 活性增加 定 dine 4位甲酸乙酯改为丙酰氧基 调头 活性增加 罗定 prodine 4位改为苯胺基 活性大增 芬太尼 4位引入含氧基团取代 治疗指数提高 芬太尼 fentanil 30 氨基酮类 仅保留A环 D环依靠分子内相互作用维持类似构象 美沙酮methadoneP249 31 氨基酮类 仅保留A环 D环依靠分子内相互作用维持类似构
9、象 激动剂 成瘾慢代谢产物有活性 作用时间长可用于替代疗法戒毒 美沙酮methadoneP249 32 美沙酮的代谢 美沙醇 去甲美沙醇 二去甲美沙醇都有活性作用时间长与肝药酶抑制剂合用有蓄积毒性 33 其他合成镇痛药 环己烷衍生物手性药物 临床使用消旋体 弱 激动作用 中枢镇痛 无成瘾性 去甲肾上腺素重摄取抑制剂 肾上腺素能 2激动剂协同镇痛作用 曲马多tramadolP250 34 其他合成镇痛药 吗啡的AB环类似物氨基四氢萘结构母核 部分激动 激动 作用很少 地佐辛dezocineP251 35 药物设计中的减法 吗啡由5个环稠合 维持一个刚性的T型构象吗啡喃 苯吗喃 哌啶类 氨基酮类结
10、构中保留的环都尽可能维持了吗啡结构中类似的构象小的结构较容易控制其药动特性 36 内源性阿片样肽 1973年确证阿片受体1975年找到脑啡肽enkephalinLeu enkephalinYGGFL OHMet enkephalinYGGFM OH之后发现内啡肽endorphin和强啡肽dynorphin阿片样模体opioidmotif YGGFX X L MMetkefamideTyr D Ala Gly Phe me Met NH2 37 阿片受体模型 38 阿片受体模型 Met enkephalin Morphine 39 共有结构 A环 平坦芳环 Tyr D环 垂直于芳香环 突出区域
11、Gly Gly D环 哌啶环的N 可以形成阳离子 N末端阳离子 药效团 P585最后一句 与特定生理活性相关的 物理化学特性 及在空间中的分布 40 三点学说 平坦芳环 平坦疏水区哌啶环与苯环以直立键相连 凹槽哌啶环上的N碱性中心 负电荷口袋 平坦疏水区 凹槽 负电荷口袋 41 扩展的五点学说 苯乙基吗啡 P241上一 非那佐辛 P243下二 17 N取代苯乙基后对活性有提升 较小的取代基反而是 拮抗剂opioidmotif中包含Y F两个芳香残基扩展的五点学说 P254图11 8 42 总结 阿片样镇痛药的构效关系 一个芳香性结构的疏水性平面 一个叔胺氮原子的碱性中心 连接它们两个的乙基链部
12、分突出于环平面的前方 结构母核 芳环和碱性N原子是 激动剂的必要结构部分 3 酚羟基使活性显著增强 叔胺结构对镇痛作用是必需的 N原子上取代基的大小对具有激动或拮抗活性有重要影响 43 总结 阿片样镇痛药 常用的 激动剂Opioidagonists吗啡 哌替定 美沙酮 舒芬太尼常用的 拮抗剂Opioidantagonists纳络酮 纳曲酮 烯丙吗啡17 N有3 5个C取代则为拮抗剂常用的混合激动拮抗剂Opioidagonists antagonists喷他佐辛 丁丙诺啡 纳布啡 P241下二 激动剂 拮抗剂 44 扩展 中枢镇痛药的研究方向 高选择性的阿片受体激动剂 受体高选择性激动剂 1受体
13、高选择性激动剂阿片受体亚型的研究新靶点 45 本章重点 半合成镇痛药的构效关系要点 一种代表药物的名称 先导化合物发现的途径掌握重点药 吗啡 哌替啶 喷他左辛 美沙酮 曲马朵阿片样镇痛药的构效关系 结构特点 药效团 受体模型 常用的代表药物名称及分类 受体激动剂Opioidagonists 见2 麻醉 受体拮抗剂Opioidantagonists 纳曲酮 纳诺酮 解毒 戒毒 受体激动剂及阿片激动 拮抗剂Opioidagonists antagonists 喷他左辛 丁丙诺啡 46 后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用 47 主要经营 网络软件设计 图文设计制作 发布广告
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