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1、药物化学辅导一 MedicinalChemistry 1 新药研究与开发 药物发展简史 内容提要 药物化学的作用和地位 药物概述 药物化学内容概要 2 对疾病具有预防 缓解 治疗和诊断作用或用以调节机体生理功能的 符合药品质量标准并经政府有关部门批准生产的天然来源物质或化学合成品 药物概念 高活性 HighActivity 高专一性 HighSpecificity 安全性 Safety 高生物利用度 HighBioavailability 代谢稳定性 MetabolicStability 特性 3 采用化学合成手段得到的药物 现已成为临床应用药物的主要来源 也是药物化学研究的主要内容 根据来源
2、和性质的不同 药物可以分为三类 药物的分类 天然药物或中药化学药物生化药物 4 药物的命名 同一个药物分子 通常具有多个名称 如商品名 通用名和化学名等 商品名 TradeName 也叫品牌名 BrandName 需在国家商标或专利局注册 未经许可任何人不得擅自使用 通用名 GenericName 也称国际非专利名 InternationalNonproprietaryName INN 世界卫生组织推荐使用的名称 另外 按照国际标准命名法 药物都有一个化学名 我国卫生部药典委员会编写的 中国药品通用名称 CADN 是中国药品命名的依据 中文名可采用音译 意译或音译意译组合 但以音译为主 5 I
3、NN采用的部分词干的中文译名表 6 处方药与非处方药 安全性 购买地点处方药物 必须通过由执业医师 Doctor 根据病情需要而开具的书面处方 Prescription 才能到药店 Pharmacy 购买到的药物 还必须在执业药师 Pharmacist 的指导下用药 主要是输液 粉针剂和毒 麻等药物 非处方药物 OTC 不需医生处方即可在药店直接购买到 而且不需医疗专业人员指导就能安全使用的药物 外包装上有专门标识 7 新药研究与开发 后基因组时代创新药物研究与开发的新模式 8 药物开发模式 9 何谓新药 完全创新药物 NewChemicalEntity NCE 新的作用靶点全新化学结构独特的
4、作用机制再创药物 Me too药物 根据已有的药物信息 研制出具有显著特点的新型药物 特点 药理优势 药效和毒副作用 和药代特点 适合临床 药物新颖性 能获得知识产权保护 改变药物应用形式 剂型 适应症 已知药物的复方制剂 10 需要不断寻找新药的原因 首先 对已知的许多疾病还没有找到十分对症的药物 即使已有临床应用的药物 也或多或少存在各种缺陷 如疗效不高 毒副作用等 其次 在药物治疗过程中 机体易出现成瘾性 耐药性或抗药性等问题 如吗啡类镇痛药物的成瘾性 由微生物 包括寄生虫 细菌 真菌 病毒等 引起的疾病逐渐产生的抗药性 使得原来有效的药物变成无效 第三 现代社会中还不断有新的疾病出现
5、如上世纪八十年代初发现的爱滋病 AIDS 和2003年爆发的萨斯病 SARS 这些新出现的疾病促使人们不得不迅速寻找对策 以发现有效药物来控制并治疗这些疾病 11 药物作用靶标 靶点 靶标 Target 是指导致疾病 DiseaseorDisorder 或与疾病产生密切相关的生物大分子 包括蛋白质 酶 受体 离子通道 核酸 DNA RNA 糖类等 药物 靶标相互作用 锁钥模型 刚性结合诱导契合模型 柔性结合 12 先导化合物 先导化合物 LeadCompound 是指新发现的对某种靶标和模型呈现一定药理活性的 可通过结构改造来优化其药理特性并可能导致新药发现的特殊化合物 先导物的发现途径主要有
6、 天然产物提取 偶然发现 随机筛选 老药新用等 传统先导物的发现主要靠运气 而现代先导物发现则趋向于采用理性方法 即以疾病和靶标知识为基础而进行 13 先导化合物结构修饰 药物的潜伏化 druglantentiation 软药设计 softdrug 生物前体 bioprecursor 前药 prodrugs 前药 14 软药即本身具有生物活性 体内产生药理作用后按可预料和可控的代谢方式 经一步代谢为无毒或无药理活性的代谢产物的药物 其代谢物不蓄留在体内发生有害的后续反应 X H pH 12 14 100 X 吸电子基团生理条件 pH 7 437 软药 15 阿曲库铵的体内代谢 16 受体 存在
7、于细胞膜或细胞浆内的弹性三维结构 一般含有大分子蛋白质 糖蛋白和脂蛋白 和核酸 可以识别并特异性地与有生物活性的化学信号物质 配体 结合 从而激活或启动一系列生物化学反应 最后导致该信号物质特定的生物效应 17 生物电子等排体 概念 是指一些原子或基团因外围电子数目相同或排列相似 而产生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化学性质的分子或基团 18 药物代谢概要 药物代谢 在酶的作用下将药物 通常是非极性分子 转变成极性分子 再通过人体的正常系统排出体外 第 相生物转化 第I相生物转化 还原 水解 羟化 氧化 官能团化反应 意在药物分子中引入官能团或使药物分子暴露出极性基团 硫酸酯化轭合 氨基
8、酸轭合 谷胱甘肽轭合 葡糖醛酸的轭合 乙酰化轭合 轭合反应 是在酶的作用下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸 硫酸 氨基酸 谷胱甘肽等结合到药物分子中或第I相的药物代谢产物中 甲基化轭合 药物代谢概要 药物分子被机体吸收后 在机体酶的作用下发生的一系列化学反应 又称生物转化 19 药物的质量和标准 药典 是对药物质量指标作出具体规定的最权威出版物 是国家为保证药品质量 保护人民用药安全有效而制定的法典 是执行 中华人民共和国药品管理法 监督检验药品质量的技术法规 也是我国药品生产 经营 使用和监督管理所必须遵循的法定依据 药典的内容 药物疗效和副作用 药物纯度及杂质的要求和关系 化学合成药物原料
9、药中杂质主要来源 20 药典沿革 21 假药 BogusDrug 中华人民共和国药品管理法 明确规定 药品所含成分与国家药品标准规定的成份不符的 以非药品冒充药品或者以他种药品冒充此种药品的 有下列情形之一的药品 按假药论处 一 国务院药品监督管理部门规定禁止使用的 二 依照本法必须批准而未经批准生产 进口 或者依照本法必须检验而未经检验即销售的 三 变质的 四 被污染的 五 使用依照本法必须取得批准文号而未取得批准文号的原料药生产的 六 所标明的适应症或者功能主治超出规定范围的 22 What stheMedicinalChemistry Medicinalchemistryisachemi
10、stry baseddiscipline alsoinvolvingaspectsofbiological medicalandpharmaceuticalsciences Itisconcernedwiththeinvention discovery design identificationandpreparationofbiologicallyactivecompounds thestudyoftheirmetabolism theinterpretationoftheirmodeofactionatthemolecularlevelandtheconstructionofstructu
11、re activityrelationships 23 基于潜在药物作用靶标 设计新的活性化合物分子 研究化学药物的合成路线 制备原理及其稳定性 研究化学药物与生物体相互作用的方式 在生物体内的吸收 分布和代谢的规律及代谢产物 研究化合物结构与生物活性之间的关系 构效关系 与代谢之间的关系 构代关系 与毒性之间的关系 构毒关系 寻找和发现新药 发展动力 中心任务和目标 药物化学的主要内容和中心任务 24 Sedative hypnotics Antiepileptics 第五章镇静催眠药和抗癫痫药 25 镇静催眠药的分类 巴比妥类 苯巴比妥 其它类 醛类 水合氯醛 氨基甲酸酯类 甲丙氨酯 喹唑
12、酮类 甲喹酮 氯苯喹唑酮 其它 褪黑素 眠纳多宁 苯二氮卓类药物 地西泮 安定 咪唑并吡啶类 唑吡坦 非苯二氮卓类药物 吡咯酮类 佐匹克隆 26 A B C 苯二氮卓类的构效关系 27 第一个 催眠作用迅速可提高睡眠质量 作用位点不同于苯二氮卓类 代谢物从唾液中排泄 故口腔会有苦味 非苯二氮卓类GABAA受体激动剂 Zopiclone佐匹克隆 Zolpidem唑吡坦 对苯二氮卓的BZR1受体具有选择性 因此镇静作用强副作用低 目前最常用 28 抗癫痫药的分类 溴化物如溴化钠和溴化钾 毒性大 巴比妥类 苯巴比妥乙內酰脲类及其同型物 苯妥英钠 乙琥胺苯二氮卓类 地西泮二苯并氮杂卓类 卡马西平 奥卡
13、西平脂肪羧酸类 丙戊酸 丙戊酸钠和丙戊酰胺GABA类似物 加巴喷丁 噻加宾 卤加比其他类型 托吡酯 拉莫三嗪 29 巴比妥类药物的构效关系 药物的酸性解离常数 pKa 7 8 脂水分配系数 lgP 人中枢神经系统lgPi约为2 5位总碳数在4 9之间 代谢失活过程 经肝脏的生物转化 5位取代基的氧化 2位脱硫 水解开环 N上脱甲基等 以S取代O增加解离度和脂溶性 超短时药物 30 苯巴比妥的合成路线 弱酸性和水解性 31 苯妥英钠及其水溶液都不稳定 露置空气中可吸收CO2析出苯妥英 与碱加热可发生水解开环 应密闭保存或新鲜配制 苯妥英钠性质 32 临床用途 为不含氮的广谱抗癫痫药物 主要适用于
14、癫痫大发作 肌阵挛发作和失神发作 对各型小发作的效果更好 优点 镇静作用小 典型代表 对各种癫痫都有效 缺点 该类对肝脏有损害 且能通过胎盘 有致畸报道 孕妇应慎用 作用机制 能抑制GABA的降解代谢或促进其合成 33 第六章精神神经疾病治疗药 PsychotherapeuticDrug 34 抗精神病药 抗精神分裂症药 降低中枢神经系统多巴胺的活性或降低多巴胺受体的敏感性 抗抑郁药 抑制神经末梢生物胺的再吸收及抑制单胺氧化酶 以提高单胺的活性 可治疗抑郁症 改善患者的情绪 无锥体外副作用 久用可产生习惯性 抗躁狂药 主要治疗病态的情感活动过度高涨 锂盐 碳酸锂Li2CO3 抗焦虑药 缓解不安
15、 消除精神紧张等 精神神经疾病治疗药的分类 35 吩噻嗪类 盐酸氯丙嗪 噻吨类 硫杂蒽类 氯普噻吨 丁酰苯类及其类似物 氟哌啶醇 苯酰胺类 舒必利 奈莫必利 二苯并二氮卓类和苯并氧氮卓类 氯氮平 氯噻平 抗精神病药分类 非经典抗精神病药 氯氮平 奥氮平 利培酮 奎硫平 36 吩噻嗪类抗精神病药物的构效关系 相隔 个直链 为基本结构特征 且侧链倾斜于含取代基的苯核方向重要结构特征 与受体表面作用的重要部分 可被其电子等排体互换 无取代基时无抗精神病作用 为吸电子基时作用增强 为含硫取代基时镇静作用 锥体外系副作用 侧链末端的碱性基团常为叔胺 可为脂肪胺也可为氮杂环如哌嗪基或哌啶基 还与副作用有关
16、 1 3 4位有取代基时活性下降 37 氯丙嗪的合成 在氯苯中溶解度大 38 丁酰苯类药物的构效关系 所有的有效化合物在此都为氟取代 酮基被硫酮基 烯基 苯氧基取代或被还原时抗精神分裂作用减弱 延长 缩短三个碳原子的侧链或引入支链都会引起活性下降 叔胺常结合于六元杂环中 如哌啶 四氢吡啶 哌嗪 通常在环的4位上还有其它取代基 羰基 3C 叔胺为抗精神病作用基本结构 39 抗抑郁药分类 单胺氧化酶抑制剂 异烟肼 苯乙肼 吗氯贝胺 托洛沙酮 5 羟色胺重摄取抑制剂 氟西汀 舍曲林 帕罗西汀 氟伏沙明和西酞普兰 去甲肾上腺素重摄取抑制剂 三环类 丙咪嗪 地昔帕明 阿米替林 2肾上腺素受体阻断剂 米氮平去甲肾上腺素能与特异性5 羟色胺能抗抑郁药 NaSSAs 40 抗焦虑药 一 苯二氮杂 类 首选药 二 氨基甲酸酯 甲丙氨酯 三 其它类型 丁螺环酮 氯美扎酮 起效快 用来消除神经官能症的焦虑症状的药物 抗精神病作用弱 但可使精神病人稳定情绪 减轻焦虑 紧张状态及改善睡眠 无锥体外系副作用 但长期应用可产生习惯性 41 抗躁狂药 锂盐类 首选药物 碳酸锂 Cade1949年首先用来治疗躁狂症还可
