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1、 作者 李敏 单位 兰州大学 第五章 免疫性疾病 第一节自身免疫病 第二节免疫缺陷病 第三节器官和骨髓移植 重点难点 自身免疫病的概念 系统性红斑狼疮基本病理改变 狼疮小体及狼疮细胞的概念 类风湿关节炎的概念 关节病理改变 血管翳及类风湿小结的概念 口眼干燥综合征的概念 主要病理改变 系统性硬化的概念 皮肤的病理改变 免疫缺陷病的概念 移植的概念 实体器官移植三大类排斥反应的病理改变 自身免疫病的发病机制 炎性肌病的概念 移植的分类 移植排斥反应及机制 实体器官移植排斥反应的分类 系统性红斑狼疮的发病机制 类风湿关节炎的发病机制 口眼干燥综合征的发病机制 系统性硬化的发病机制 炎性肌病的分型
2、病理改变 实体器官移植三大类排斥反应的发生机制 移植物抗宿主病和移植排斥反应可能的机制 自身免疫病 第一节 概念 自身免疫病 autoimmunedisease 是指由机体自身产生的自身抗体或致敏淋巴细胞 破坏自身组织和细胞 导致组织和器官功能障碍的原发性免疫性疾病 这种免疫损伤有些是抗体介导 自身抗体 有些是自身反应性T细胞介导的细胞毒反应 自身免疫耐受性的丧失是自身免疫病发生的根本机制 其确切原因尚未完全阐明 可能与遗传因素和组织改变有关 通常由于感染或组织损伤而改变或暴露自身抗原 引发免疫应答 一 自身免疫病的发病机制 1 T淋巴细胞 免疫不应答 功能丧失 一 免疫耐受的丧失和隐蔽抗原的
3、暴露 2 活化诱导的细胞死亡功能丧失 3 Tr细胞与Th细胞功能失衡 4 共同抗原诱发交叉反应 5 隐蔽抗原 sequesteredantigen 释放 1 一些自身免疫病具有家族史系统性红斑狼疮 自身免疫性溶血性贫血 自身免疫性甲状腺炎等 二 遗传因素 2 有些自身免疫病与HLA 特别是HLA 类抗原相关 3 自身免疫病转基因动物模型的建立将HLA B27基因转至大鼠 可导致转基因大鼠发生强直性脊柱炎 1 微生物引起机体自身抗原表位发生改变 或微生物抗原与机体组织抗原结合形成复合抗原 回避了Th细胞的耐受 三 感染 组织损伤和其他因素 2 某些病毒 如EB病毒 或细菌产物非特异性激活多克隆B
4、细胞 产生自身抗体 3 导致Tr细胞功能丧失 4 存在自身抗原 器官或细胞特异性自身免疫病病理损害和功能障碍仅限于抗体或致敏淋巴细胞所针对的某一器官或某一类细胞 系统性自身免疫病引起多器官组织的损害 因其病变主要出现在多种器官的结缔组织或血管内 又称之为胶原病或结缔组织病 二 自身免疫病的类型 器官或细胞特异性自身免疫病 慢性淋巴细胞性甲状腺炎自身免疫性溶血性贫血恶性贫血伴自身免疫性萎缩性胃炎自身免疫性脑脊髓炎自身免疫性睾丸炎肺出血肾炎综合征自身免疫性血小板减少症 胰岛素依赖型糖尿病重症肌无力格雷夫斯病 毒性弥漫性甲状腺肿 原发性胆汁性肝硬化自身免疫性肝炎溃疡性结肠炎膜性肾小球肾炎 系统性自身
5、免疫病 系统性红斑狼疮类风湿性关节炎口眼干燥综合征炎性肌病系统性硬化结节性多动脉炎IgG4相关性疾病 一 系统性红斑狼疮 系统性红斑狼疮 systemiclupuserythematosus SLE 是一种比较常见的全身性自身免疫病 由抗核抗体 antinuclearantibody ANA 为主的多种自身抗体引起 多见于年轻女性 男女之比约为1 10 临床表现复杂多样 发热及皮肤 肾 关节 心 肝及浆膜等损害为主要表现 病程迁延反复 预后不良 1 病因与发病机制 遗传因素 在单卵双生双胞胎中的一致性较高 患者家族成员中发病的风险明显增加 北美白人SLE与HLA DR2 DR3有关 遗传性的补
6、体成分缺陷 免疫因素 导致免疫功能紊乱的原因是多方面的 其他因素 药物 性激素 紫外线照射 SLE是由多因素引起的机制复杂的疾病 多数内脏病变为免疫复合物所介导 型超敏反应 导致血管和肾小球病变 其次为特异性抗红细胞 粒细胞 血小板自身抗体 经 型超敏反应导致相应血细胞的损伤和溶解 一 系统性红斑狼疮 2 病理变化 皮肤 蝶形红斑 风疹 水泡 斑丘疹病变及溃疡形成等 受累区域表皮基底层液化 表皮和真皮交界处水肿 真皮不同程度水肿及血管周围单个核细胞浸润 血管纤维素样坏死明显 免疫荧光显示真皮与表皮交界处有免疫球蛋白及补体沉积 肾 50 以上的SLE患者出现以狼疮性肾炎为主要表现的肾损害 分为
7、轻微病变性LN class 系膜增生性LN class 局灶性LN class 弥漫性增生性LN class 膜性LN class 严重硬化性LN class 心 常表现为心包炎 心内膜炎典型但少见 一 系统性红斑狼疮 关节 滑膜充血水肿 单核细胞 淋巴细胞浸润 滑膜细胞下结缔组织内可见灶性纤维素样坏死 脾 体积增大 被膜增厚及滤泡增生 中央动脉增厚及血管周围纤维化 出现所谓洋葱皮样改变 2 病理变化 一 系统性红斑狼疮 类风湿关节炎 rheumatoidarthritis RA 是以多发性和对称性增生性滑膜炎为主要表现的慢性全身性自身免疫病 也可累及关节外其他组织 如皮肤 血管 肺和心脏 本
8、病发病年龄多在25 55岁 也可见于儿童 女性发病率比男性高3 5倍 绝大多数患者血浆中有类风湿因子及其免疫复合物存在 二 类风湿关节炎 1 病因与发病机制 尚不清楚 可能与遗传因素 免疫因素及感染因素有关 细胞免疫 发挥主要作用 活化的CD4 Th细胞可分泌多种细胞因子和生长因子 从而激活其他免疫细胞和巨噬细胞分泌炎症介质 组织降解因子 引起滑膜细胞和成纤维细胞增殖 刺激滑膜细胞和软骨细胞分泌蛋白水解酶和基质降解酶 导致滑膜和关节软骨破坏 体液免疫 IgG分子Fc片段的自身抗体 可存在于血清或滑膜液中 滑膜液中IgG型RF可形成免疫复合物 IgG 抗IgG 固定并激活补体 吸引中性粒细胞和单
9、核细胞游出 通过 型超敏反应引起组织损伤 二 类风湿关节炎 2 病理变化 1 关节病变 手足小关节为最常见部位 表现为慢性滑膜炎 滑膜细胞肥大增生 滑膜下结缔组织多量炎性细胞浸润 大量新生血管形成 滑膜及关节面大量的纤维素和中性粒细胞 可被机化 骨质破坏 滑膜组织向骨内长入 血管翳形成 2 关节以外的病变 类风湿小结 出现在皮下 肺 脾 心包 大动脉和心瓣膜 镜下见类风湿小结中央为大片纤维素样坏死 周围有呈栅栏状或放射状排列的上皮样细胞 外围为肉芽组织 坏死性血管炎 纤维素性胸膜炎或心包炎 进行性肺间质纤维化 眼葡萄膜炎或角膜结膜炎等 二 类风湿关节炎 三 口眼干燥综合征 口眼干燥综合征 Sj
10、 grensyndrome 是指由于唾液腺 泪腺受免疫损伤 从而引起临床以眼干 口干为特征的自身免疫病 本病可单独存在 也可与其他自身免疫病同时存在 1 病因与发病机制 口眼干燥综合征是以腺管上皮为靶器官的自身免疫病 泪腺和唾液腺有显著的淋巴细胞浸润 主要是活化CD4 Th细胞和B细胞 浆细胞 现发现两种特征性抗核糖核蛋白成分的自身抗体 分别命名为抗SS A和抗SS B 与某些HLA等位基因有关 原发性患者HLA DR3出现频率增加 而伴有类风湿关节炎的患者与HLA DR4相关 发病机制尚不完全清楚 三 口眼干燥综合征 2 病理变化 病变主要累及唾液腺和泪腺 呼吸道 胃肠道和阴道的腺体也可受累
11、 受累腺体早期组织学改变主要为在导管周围及血管周围有淋巴细胞浸润 继而大量淋巴细胞和浆细胞浸润 并形成淋巴滤泡 导管上皮细胞增生引起阻塞 致腺泡萎缩 纤维化及玻璃样变和导管扩张 晚期腺泡萎缩加重 由脂肪代替 三 口眼干燥综合征 四 炎性肌病 炎性肌病 inflammatorymyopathies 不常见 是由免疫介导的骨骼肌的炎症和损伤性疾病 依据临床特点 形态学和免疫特点分为三种 皮肌炎 多发性肌炎及包涵体肌炎 三种类型可单独发生 也可与其他类型的自身免疫病伴发 如与系统性硬化 1 皮肌炎 病变累及皮肤及肌肉 皮肤出现典型红疹及对称性缓慢进行性肌无力 最初累及近端肌肉 远端肌肉受累及运动障碍
12、发生较晚 1 3的患者由于口咽及食管肌肉受累造成吞咽困难 部分患者可以出现肌肉以外的表现 包括间质性肺病 血管炎和心肌炎 皮肌炎有较高内脏恶性肿瘤的发病率 病理变化 小血管周围及肌周围结缔组织有单核巨噬细胞及浆细胞为主的炎性细胞浸润 肌束的周边有少量萎缩的肌纤维 可有肌纤维坏死及再生 四 炎性肌病 2 多发性肌炎 是以肌肉损伤和炎症反应为特征的自身免疫病 本病可能是由CD8 T淋巴细胞介导 病变与皮肌炎相似但缺乏皮肤损害 主要发生在成人 临床主要表现为肌肉无力 常为双侧对称性 起始于躯干 颈部和四肢的肌肉 炎症可以累及心脏 肺及血管 病理变化 主要表现为肌内及周围淋巴细胞浸润及肌纤维的变性 坏
13、死和再生 四 炎性肌病 3 包涵体肌炎 发病隐匿 患者多在60岁以上 开始时累及远端肌肉 特别是膝部伸肌及腕和手指的屈肌 肌肉无力可以是不对称的 病理变化 围绕血管周围的炎细胞浸润 肌细胞内有空泡 周围有嗜碱性颗粒 另外 空泡状的肌纤维含有淀粉样沉积物 刚果红染色阳性 电镜下 胞质及核内有丝管状包涵体 四 炎性肌病 五 系统性硬化 系统性硬化 systemicsclerosis 以全身多个器官间质纤维化和炎症性改变为特征 主要累及皮肤 以往称为硬皮病 scleroderma 本病可发生于任何年龄 但以30 50岁多见 男女之比为1 3 系统性硬化分为两类弥漫性 皮肤广泛受累伴快速进展及早期内脏
14、受累局限性 相对局限的皮肤受累 内脏受累较晚 预后相对较好 1 病因与发病机制 病因尚不清楚 纤维化是本病的特征性病变 其启动可能与三个相互关联的过程 即免疫系统激活 血管损伤及成纤维细胞活化有关 但三者之间的关系及相互作用机制尚不清楚 两种自身抗体对本病具有相对特异性 抗DNA拓扑异构酶 1抗体 Scl 70 抗着丝点抗体 系统性硬化早期即可出现微血管病变 血管内皮损伤的反复发生伴血小板凝集可造成管腔狭窄 从而导致组织缺氧而引起纤维化 五 系统性硬化 2 病理变化 1 皮肤 病变由指端开始 呈向心性发展 累及前臂 肩 颈及面部皮肤 镜下 早期仅表现为真皮水肿 血管周围CD4 T细胞浸润 伴有
15、胶原纤维肿胀及变性 毛细血管及小动脉基底膜增厚 内皮损伤及部分阻塞 随着病变进展 真皮胶原纤维明显增加 沿表皮及真皮浅层胶原增多 钉突消失 表皮萎缩变平 皮肤附属器萎缩消失 真皮内小血管壁增厚 玻璃样变 可出现局灶性或弥漫性皮下组织钙化 2 消化道 主要表现为管壁进行性萎缩和纤维化 伴血管周围淋巴细胞浸润 小血管壁进行性增厚 五 系统性硬化 3 肾 主要累及叶间小动脉 黏液和胶原物质沉积于血管壁 伴内皮细胞增生 导致管壁增厚 随后管壁纤维化 引起管腔明显狭窄 部分病例伴有细动脉纤维素样坏死 4 肺 可出现弥漫性间质纤维化 肺泡扩张 肺泡隔断裂 形成囊样空腔 2 病理变化 五 系统性硬化 免疫缺
16、陷病 第二节 概念 免疫缺陷病 immunedeficiencydiseases 是一组因免疫系统发育不全或因其他疾病而遭受损害引起免疫功能缺陷而导致的疾病 可分为 原发性免疫缺陷病 继发性免疫缺陷病 临床表现 因免疫缺陷性质不同而异 体液免疫缺陷患者表现为反复发生的细菌感染 细胞免疫缺陷患者则更容易发生病毒 真菌 胞内寄生菌 如结核杆菌等 及某些原虫的感染 免疫缺陷患者自身免疫病及恶性肿瘤的发病率也明显增高 原发性免疫缺陷病少见 常见类型有 体液免疫缺陷 原发性丙种球蛋白缺乏症 孤立性IgA缺乏症 普通变异型免疫缺陷病 细胞免疫缺陷 DiGeorge综合征 Nezelof综合征 黏膜皮肤念珠菌病 联合性免疫缺陷 重症联合性免疫缺陷病 Wiskott Aldrich综合征 毛细血管扩张性共济失调症 其他 腺苷酸脱氢酶缺乏症 吞噬细胞功能障碍 补体缺陷等 一 原发性免疫缺陷病 继发性免疫缺陷病较原发者更为常见 病因 感染 恶性肿瘤 自身免疫病 免疫球蛋白丧失 免疫球蛋白合成不足 淋巴细胞丧失和免疫抑制剂治疗等 继发性免疫缺陷病可因机会性感染导致严重后果 本节仅介绍获得性免疫缺陷综合征 即
