《肿瘤免疫治疗新进展 2PPT课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肿瘤免疫治疗新进展 2PPT课件（47页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1 肿瘤免疫治疗新进展 从2011年的诺贝尔医学奖说起 2011年10月3日美国洛克菲勒大学教授RalphM Steinman因 发现树突状细胞及其在获得性免疫中的作用 奖得诺贝尔生理学或医学奖 免疫治疗成为继手术 放疗和化疗后又一种重要的抗肿瘤治疗手段 美国 科学 杂志将 肿瘤免疫疗法 作为2013年六大科学领域最值得关注的领域之一 目前树突状细胞疫苗治疗已经广泛进入临床应用 治疗乳腺癌 肺癌 消化道肿瘤 前列腺癌 肾癌和恶性黑色素瘤等的临床研究超过200项 TheU S NationalInstitutesofHealth DCVaccine EB OL 2012 09 18 http c
2、linicaltrials 肿瘤免疫治疗领域发展的不同阶段及重要里程碑 近几年肿瘤免疫治疗的大幅进展主要得益于对肿瘤生物学及免疫学原则的理解 肿瘤细胞免疫逃逸的原因 肿瘤细胞通过抗原修饰降低免疫原性MHC 分子和抗原加工处理关键分子表达下调或异常 造成T细胞对肿瘤识别能力降低肿瘤细胞B7家族共刺激分子表达降低 使T细胞识别耐受肿瘤细胞高表达抑制性因子肿瘤细胞高表达导致淋巴细胞失能死亡的配体分子 如 PD 1 上调抑制性受体 如 CTLA 4 肿瘤浸润调节性T细胞 Treg 和髓系抑制性细胞 MDSC 利用过表达免疫抑制因子和分子 削弱T细胞的功能或致其凋亡 MaoJP JournalofInt
3、ernationalPharmaceuticalResearch 2013 40 2 127 36 各种肿瘤免疫治疗均围绕着如何解决肿瘤对免疫的抑制及逃脱T细胞免疫监视而展开 消除肿瘤细胞逃逸是肿瘤免疫治疗的框架策略 MaoJP JournalofInternationalPharmaceuticalResearch 2013 40 2 127 36 细胞因子的免疫治疗进展 非特异性免疫治疗 PEG IFN 2b用于 期黑色素瘤术后辅助治疗 期临床EORTC18991 接受全淋巴结切除术后的 期黑色素瘤患者 n 1256 观察组 n 629 1 1随机 疗程5年 若治疗期间患者可保持ECOGP
4、S评分0 1 主要研究终点 RFS 无复发生存期 次要研究终点 DMFS 无远端转移生存期 OS 总生存期 HRQOL 健康相关生活质量 EggermontAMetal JClinOncol 2012 30 31 3810 8 开放性 多中心 随机对照研究 长期随访结果 中位随访时间7 6年 RFS EggermontAMetal JClinOncol 2012 30 31 3810 8 长期随访结果 中位随访时间7 6年 亚组分析黑色素瘤 N1期患者 EggermontAMetal JClinOncol 2012 30 31 3810 8 PEG IFN 2b辅助治疗带来的获益在黑色素瘤 N
5、1期患者中更明显 中位RFS 6 4vs 3 7 长期随访结果 中位随访时间7 6年 亚组分析 N1期溃疡性黑色素瘤患者 EggermontAMetal JClinOncol 2012 30 31 3810 8 亚组分析显示 N1期溃疡性黑色素瘤患者接受PEG IFN 2b辅助治疗 RFS DMFS OS延长 具有最大获益 长期随访结果 中位随访时间7 6年 亚组分析 N1期溃疡性黑色素瘤患者 EggermontAMetal JClinOncol 2012 30 31 3810 8 亚组分析显示 N1期溃疡性黑色素瘤患者接受PEG IFN 2b辅助治疗 RFS DMFS OS延长 具有最大获益
6、 基于EORTC18991随访3 8年的数据结果 FDA已于2011年3月29日批准PEG IFN 2b用于 期黑色素瘤手切除后的辅助治疗 HerndonTMetal Oncologist 2012 17 10 1323 8 肿瘤抗体治疗的进展 近20多年来单克隆抗体已在肿瘤治疗领域得到广泛应用 早期获得批准用于临床的抗肿瘤单克隆抗体 T细胞免疫调节的抗体治疗 解除T细胞抑制的免疫抑制治疗得到人们的重视 MellmanIetal Nature 2011 480 7378 480 9 以CTLA 4和PD 1 及PD L1 细胞程序性死亡配体1 等为靶点 阻断抑制性信号通路 以解除T细胞抑制的免
7、疫抑制治疗得到人们的重视 CTLA 4 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4PD 1 程序性细胞死亡蛋白1 PD L1 细胞程序性死亡配体1 CTLA 4是T细胞上的一种跨膜受体 与CD28共同享有B7分子配体 CTLA 4与B7分子结合后诱导T细胞无反应性 参与免疫反应的负调节 PD 1和配体分子B7 H1结合可以在体外导致T细胞死亡 抑制增殖和分泌某些细胞因子 B7 H1在T细胞活化的过程中作为负性共刺激分子存在 诱导CTL凋亡是其介导肿瘤逃逸的主要机制 增加T细胞应答的已知多种靶点 Ipilimumab CTLA 4抗体 治疗不可手术切除的III期或IV期黑色素瘤复治患者的 期临床试验 随机 双
8、盲 期临床试验 纳入的受试者来北美 南美 欧洲及非洲的13个国家125个中心 Ipilimumab 静脉滴注3mg kg gp100 皮下注射 2mg kg 主要研究终点 OS次要研究终点 ORR 应答持续时间 PFS 安全性 HodiFSetal NEnglJMed 2010 363 8 711 23 Ipilimumab治疗不可手术切除的III期或IV期黑色素瘤复治患者 显著延长总生存期达10个月 HodiFSetal NEnglJMed 2010 363 8 711 23 Ipilimumab治疗不可手术切除的III期或IV期黑色素瘤复治患者 Ipilimumab单药组的客观缓解率达10
9、 9 疗效评估 HodiFSetal NEnglJMed 2010 363 8 711 23 Ipilimumab治疗不可手术切除的III期或IV期黑色素瘤复治患者 安全性分析 WeberJSetal Cancer 2013 119 9 1675 82 药物治疗引起的最常见不良事件是irAE 免疫相关不良事件 研究中的irAE最常见的是皮肤和胃肠道症状 2 5度的irAE一般发生于诱导期 最初12周 大部分的3 4度irAE可以通过密切监测和使用皮质类固醇得到缓解 诱导期的irAE的中位缓解时间约为6周 2 4度irAE 和8周 3 4度irAE 大部分2 4度irAE可在12周内得到缓解 I
10、pilimumab治疗不可手术切除的III期或IV期黑色素瘤复治患者的 期临床试验 研究总结 抗CTLA 4单克隆抗体Ipilimumab在晚期黑色素瘤的治疗中取得了历史性的突破 这是首个临床研究实质性地改善了晚期黑色素瘤患者的总生存期 基于此项研究 Ipilimumab于2011被FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤患者 同年被EMA批准用于治疗复治的晚期黑色素瘤患者 irAE大部分可以通过密切监测和使用皮质类固醇得到控制 WolchokJ AnnOncol 2012 23Suppl8 viii15 21 Ipilimumab联合DTIC 达卡巴嗪 治疗III期或IV期黑色素瘤初治患者的 期临床
11、试验 RobertCetal NEnglJMed 2011 364 26 2517 26 主要研究终点 OS次要研究终点 PFS ORR DCR 治疗缓解时间 Timetoresponse 缓解持续时间 Durationofresponse 安全性 Ipilimumab 10mg kg 达卡巴嗪 850mg m2 国际性 随机 双盲对照 期临床试验 Ipilimumab联合DTIC治疗III期或IV期黑色素瘤初治患者 显著改善生存 RobertCetal NEnglJMed 2011 364 26 2517 26 Ipilimumab联合DTIC治疗III期或IV期黑色素瘤初治患者 有效持续时
12、间更长 RobertCetal NEnglJMed 2011 364 26 2517 26 中位缓解持续时间 Durationofresponse 月 Ipilimumab联合DTIC治疗III期或IV期黑色素瘤初治患者 安全性结果 RobertCetal NEnglJMed 2011 364 26 2517 26 Ipilimumab联合DTIC治疗III期或IV期黑色素瘤初治患者的 期临床试验 研究总结 Ipilimumab和DTIC联合方案可以显著提高未经治疗的转移性黑色素瘤患者的总生存期 首个研究显示化疗联合免疫治疗在晚期黑色素瘤患者的有效性 免疫治疗的药物起效时间晚于传统化疗 并且可
13、以持续更长时间 Ipilimumab治疗出现的irAE主要为皮肤和胃肠道毒性反应 虽然发生的比例较高 但大部分经治疗后是可逆的 irAE与既往报告的Ipilimumab 期临床试验一致 但肝功能指标升高的发生率更高 Ipilimumab联合紫杉醇 卡铂一线治疗晚期肺癌患者的 期临床试验 IIIB IV期非小细胞肺癌和广泛期小细胞癌 联合化疗方案 175mg m2紫杉醇 卡铂 AUC 6 q3weeks Ipilimumab 诱导期 10mg kgq3weeks 维持期 10mg kgq12weeks 直至肿瘤进展 死亡或出现无法耐受的毒性 Ipilimumab同步治疗 在化疗诱导肿瘤抗原释放的
14、早期同时给予Ipilimumab Ipilimumab分段治疗 在化疗诱导肿瘤抗原释放后给予Ipilimumab 随机 双盲 国际多中心 期临床试验 2个队列 130例ED SCLC初治患者 204例IIIB IV期NSCLC初治患者 主要研究终点 irPFS 免疫相关的无进展生存期 IPI IpilimumabC 化疗方案紫杉醇 卡铂P Placebo LynchTJetal JClinOncol 2012 30 17 2046 54 ReckMetal AnnOncol 2013 24 1 75 83 Ipilimumab联合紫杉醇 卡铂一线治疗IIIB IV期非小细胞肺癌 分段Ipili
15、mumab治疗较单纯化疗显著改善irPFS和PFS LynchTJetal JClinOncol 2012 30 17 2046 54 Ipilimumab联合紫杉醇 卡铂一线治疗广泛期小细胞癌 ED SCLC Ipilimumab分段方案较单纯化疗显著提高irPFS ReckMetal AnnOncol 2013 24 1 75 83 Ipilimumab联合紫杉醇 卡铂一线治疗晚期肺癌患者的 期临床试验 研究总结 Ipilimumab联合紫杉醇 卡铂分段治疗晚期NSCLC和广泛期小细胞癌初治患者 能够显著提高irPFS 联用Ipilimumab与并未加重紫杉醇 卡铂化疗的毒性 化疗诱导的肿
16、瘤抗原的释放能增强易普利姆玛的抗肿瘤效应 研究中出现的irAE与先前报告的Ipilimumab研究相符 本项 期临床试验结果支持Ipilimumab在肺癌患者中的进一步研究 一项Ipilimumab联合依托泊苷 顺铂治疗新诊断的ED SCLC患者的 期临床研究正在进行 Tremelimumab CLTA 4抗体 联合IFN 2b治疗 期黑色素瘤患者的疗效及安全性研究 Phase 37例 期黑色素瘤患者治疗方案 每3个周期 1个周期 4周 组成一个疗程一个疗程的治疗包含 Tremelimumab 15mg kgiv 每个疗程一次高剂量IFN 2b 第1个周期 20MIU m2iv 5day w 从第2个周期开始 10MIU m2 3day w 4周 皮下注射 治疗时间 未发生疾病进展或限制治疗的毒性 最大可接受4个疗程的治疗 TarhiniAAetal JClinOncol 2012 30 3 322 8 Tremelimumab联合IFN 2b治疗 期黑色素瘤患者的应答情况良好 TarhiniAAetal JClinOncol 2012 30 3 322 8 Tremelimumab联
