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1、 1 恶性肿瘤的研究进展 2009 6 24 主要内容 1 概述 肿瘤 机体在各种致瘤因素作用下 局部组织的细胞在基因水平上失去了对其生长的正常调控 导致细胞克隆性异常增生而形成的新生物 异常形态 代谢和功能 失去分化成熟能力 生长旺盛 具有相对自主性 致瘤因素不再存在仍能持续性生长 侵袭性生长对原有组织和器官造成破坏 转移往往是肿瘤致死原因 1 概述 分类 组织来源和类型 肿瘤 1 概述 来源于不同组织的肿瘤 1 概述 1 概述 1 概述 1 概述 流行病学流行趋势 上升 心脑血管疾病 首要死因 肺癌 肝癌 胃癌 食道癌 肠癌 乳癌 1 概述 我国 新增160万 年 死亡120万 累计病例6
2、40万 分布 1 概述 年龄 集中在中老年人群性别 生殖系统 甲状腺 胆囊肿瘤多见于女性肺癌 食管癌 胃癌 肝癌 鼻咽癌多见于男性地理分布 城市 农村 国际 影响因素 1 概述 2 发病机制 血管生成与肿瘤 细胞周期与肿瘤 肿瘤的侵袭与转移 端粒酶与肿瘤 药物研究的热门靶点 肿瘤耐药 癌痛 化疗呕吐 2 发病机制 肿瘤的形成 eg 原癌基因抑癌基因 肿瘤是多种疾病的组合 其病因和发病机制及其复杂 长时间 多因素 多基因突变 多步骤逐渐演化的过程 2 发病机制 增殖细胞群 无增殖力细胞 死亡细胞 非增殖细胞群 复发 肿瘤增大 复发 肿瘤 编码细胞增殖 分化 凋亡调控信号及其DNA损伤修复蛋白的基
3、因发生改变 导致细胞增殖调控失衡的结果 细胞周期与肿瘤 2 发病机制 Componentsofthecellcycle 生长因子信号通路 抗血管生成 VEGF Ras DNA损伤或复制不完全可阻断细胞周期 2 发病机制 2 发病机制 Checkpointsofthecellcycle 细胞周期与肿瘤 2 发病机制 细胞周期与肿瘤 2 发病机制 血管生成与肿瘤 血管生成 在已有的血管基础上生出新的毛细血管 一般是从原有的毛细血管和末梢小静脉的内皮细胞出芽而成 肿瘤血管 上述 新生成的血管 实体瘤后续生长及转移均依赖于新生血管生成 2 发病机制 释放促进血管生成的因子活化邻近的血管内皮细胞 如VE
4、GF 2 发病机制 2 发病机制 大多是大分子蛋白的生物活性片断 2 发病机制 Anti tumor 2 发病机制 端粒酶与肿瘤 端粒 存在于真核生物线性染色体末端 由串联重复的短的dsDNA序列及其相关的蛋白所组成的DNA蛋白复合体 保护染色体末端免于降解或可能的DNA损害 保护 末端复制 问题 细胞分裂计时器 2 发病机制 端粒酶与肿瘤 Unlimitedproliferativecapacity Celldeath 端粒酶 telomerase 参与真核生物染色体末端的端粒DNA复制的一种核糖核蛋白酶 属逆转录酶 是蛋白质和RNA构成的核糖核蛋白体 由RNA成分 hTR 催化亚单位 hT
5、ERT 和端粒酶相关蛋白1 hTEP1 三个亚单位组成 具有对端粒的延伸作用 修复断裂的染色体末端 端粒酶与肿瘤 2 发病机制 2 发病机制 端粒酶与肿瘤 肿瘤细胞 2 发病机制 端粒酶与肿瘤 Relationshipbetweencelldivisionandtumorigenesis 肿瘤的侵袭与转移 2 发病机制 肿瘤侵袭 也称为肿瘤直接扩散 directspread 转移 metastasis 瘤细胞不连续性播散 并在远隔部位生长的过程 2 发病机制 肿瘤的侵袭与转移 整联蛋白 细胞外基质受体 作为跨膜接头在细胞外基质和细胞内肌动蛋白骨架之间起双向联络作用 将细胞外基质同细胞内的骨架网
6、络连成一个整体 E 钙粘蛋白 一类建立细胞紧密连接 维持细胞极性 保持组织结构完整的钙依赖型跨膜糖蛋白 2 发病机制 肿瘤的侵袭与转移 蛋白水解酶 催化多肽或蛋白质水解的酶的统称 趋化因子 决定肿瘤细胞运动性 HGF 甲酰肽 自分泌生长因子 胶原多肽等 2 发病机制 肿瘤的侵袭与转移 2 发病机制 FGF TNF TNF 等 内皮细胞迁移 释放蛋白水解酶降解ECM 并沿肿瘤细胞释放的趋化因子方向侵袭 早期原发癌生长 1 2 3 5 药物研发的热门靶点 2 发病机制 拓扑异构酶 细胞周期 VEGF及其受体 EGF EGFR Erbb2 微管蛋白 组蛋白去乙酰酶 HGF IGF FGF PDGF
7、Ser ThrPK PTKRTK 细胞因子 3 国际动态 全球抗肿瘤新药上市状况 其中 酪氨酸激酶抑制剂较多 占24 10 41 几乎每年都有这类新药产生 其它主要为影响细胞周期 细胞因子 激素类等 研究趋势 调动宿主天然防卫机制 细胞因子类 疫苗 抗体 信号转导分子 新型细胞毒类药物 抑制血管生成 3 国际动态 市场 在未来一段时间内抗肿瘤药物市场仍将保持快速增长 3 国际动态 市场 主要是直接杀灭肿瘤细胞而起作用的药物 其作用机制大多是阻止DNA RNA或蛋白质的合成或直接与这些大分子发生作用 从而抑制肿瘤细胞的分裂增殖 使之死亡 4 国内动态 烷化剂 抗代谢药 植物生物碱和其他天然药 细
8、胞毒类抗生素 及其他类 目前的抗肿瘤药物 抗肿瘤药物市场主要用药类别 中成药居多 4 国内动态 4 国内动态 4 国内动态 4 国内动态 4 国内动态 4 国内动态 4 国内动态 能生产抗肿瘤药物的企业已达近百家 其中主要原料药生产厂20多家 制剂和中药生产厂60多家 WHO公布的49个常用抗肿瘤药大多均能生产 其产销量基本可以满足国内市场需求 近年来 随着品种和消费需求用量的增加 抗肿瘤原料药产量逐年上升 目前年产量达80吨左右 企业 现状 4 国内动态 江苏恒瑞 上市品种 多西他赛 奥沙利铂 米托蒽醌 异环磷酰胺 伊立替康 甲氨蝶呤 依托泊苷 亚叶酸钙 去氧氟尿苷 来曲唑 苦参碱氯化钠 托
9、烷司琼 A 主要品种 注册品种 1类 1 1苹果酸法米替尼 甲磺酸阿帕替尼 非洛他赛 3类 2类 庚铂 4 国内动态 江苏恒瑞 B 专利 糖尿病 抗菌药 肝病 心脑血管疾病等 肿瘤 4 国内动态 深圳万乐 上市品种 羟基喜树碱 多西他赛 紫杉醇 长春瑞滨 异环磷酰胺 吡柔比星 阿柔比星 多柔比星 柔红霉素 硫酸长春新碱 博来霉素 依托泊苷 美司那注射液 注册品种 3 1 培美曲塞二钠 帕诺司琼 A 主要品种 4 国内动态 深圳万乐 B 专利 14个为2006年以后申请 大多处于实质审查或公开状态 授权的有2项 浙江海正 4 国内动态 上市品种 比卡鲁胺 克拉屈滨 放线菌素D 氟脲苷 甲氨蝶呤
10、氟达拉滨 硫酸长春新碱 丝裂霉素 阿糖胞苷 吡柔比星 表柔比星 多柔比星 伊达比星 柔红霉素 博来霉素 注册品种 3 1 克拉屈滨 戊柔比星膀胱滴注液 A 主要品种 4 国内动态 浙江海正 B 专利 71 糖尿病 神经系统疾病 心脑血管疾病 抗菌药等 肿瘤 4 国内动态 江苏豪森 上市品种 长春瑞滨 吉西他滨 培美曲塞二钠 顺铂 盐酸昂丹司琼 米托蒽醌 注册品种 3类 3 1培美曲塞二钠 3 3长春瑞滨软胶囊 1类 1 1 酒石酸长春氟宁 葡磷酰胺 甲磺酸氟马替尼 1 3 左昂丹司琼 A 主要品种 4 国内动态 江苏豪森 B 专利 4 国内动态 项目转让 山东诚创医药技术开发有限公司 济南纽麦迪森医药有限公司 河南省健康伟业医药科技有限公司 南京华威医药科技开发有限公司 阿瑞吡坦 苯达莫司汀 链佐星 氟达拉滨 氯尼达明 替尼泊苷 奈格列奈 奈拉滨 他米巴罗汀 马来酸氟吡汀 5 动物模型 致病体 动物品系 致癌因素 59 ThankYou 2 发病机制
