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1、 抗抑郁药的新药研发 主讲人 张文博组员 于琪 张林雨 王凤 张国志 抑郁症 是一种常见的情感障碍性精神疾病 以心情抑郁 失去各种兴趣和快乐感为特征 并常伴有睡眠异常 食欲减退 体重减轻等躯体症状 世界卫生组织估计全球抑郁症患者高达12 1亿 是目前世界上十大疾病之一 抑郁症严重影响患者生活质量 给他们带来了沉重的经济负担 更为严重的是 高达15 抑郁症患者具有自杀倾向 好郁闷啊 抗抑郁药是众多精神药物的一个大类 主要用于治疗抑郁症和各种抑郁状态 这里仅介绍疗效确切 普遍公认的两类药物 1 第一代经典抗抑郁药 包括单胺氧化酶抑制剂 MAOI 和三环类抗抑郁药 TCA 2 第二代新型抗抑郁药 由
2、于新药发展很快 新药层出不穷 如万拉法星 萘法唑酮等 但目前仍以选择性五羟色胺 5 HT 再摄取抑剂为主 临床应用这类药物也最多最广 经典抗抑郁药 主要有两种 即单胺氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁药 抗抑郁药物 单受氧化酶抑制剂 异丙肼 妈呀 副作用老大了 三环类抗抑郁药 丙咪嗪它的化学结构与氯丙嗪相似 原以为可能是一种新的抗精神病药 但临床试验结果大出所料 该药对精神分裂症无效 却能改善抑郁心境 以后又经大量 双盲安慰剂对照研究证实 从而取代单胺氧化酶抑制剂 一跃成为抑郁症治疗的首选药 垄断抗抑郁药市场长达30年之久 三环类药副作用 常见有口干 心动过速 出汗 精神错乱 胃肠道反应 视力模糊 直
3、立性低血压 便秘 尿储留 寻麻疹 震颤 心肌损害等 因此寻找更加有效副作用少的药物显得尤为重要 抗抑郁药作用机制 目前临床上所使用的抗抑郁药的作用机制均建立在单胺假说的基础上 通过调节5 羟色胺受体 去甲肾上腺素受体和多巴胺受体这些单胺靶标起抗抑郁作用 这些抗抑郁药虽然能够解决大量临床问题 但是仍有一些不足 例如至少要连续给药3 6周后才起效 对高达50 的患者无效 80 患者停药后会复发以及一些严重的不良反应 4 非单胺靶标新型抗抑郁药 近年发现一些非单胺受体例如代谢型谷氨酸 mGluR 受体 氨基丁酸 GABA 受体 速激肽 P物质或称NK1 受体 促肾上腺皮质激素 CRF 受体 精氨酸加
4、压素 AVP 受体和黑色素聚集激素 MCH 受体也参于抑郁症的发病过程 于是 这些非单胺靶标逐步成为研究新型抗抑郁药的热门靶标 作用于非单胺靶标的抗抑郁药在体内外实验中有良好的活性 有些已经进入临床研究 临床研究表明其中某些抗抑郁药起效较快 现综述非单胺靶标抗抑郁药的研究进展 给我来点儿 我也抑郁了 代谢型谷氨酸 mGluR 受体拮抗剂 谷氨酸是中枢神经系统 CNS 的一种重要的刺激性神经传导子 参与了中枢神经系统CNS许多重要的生理活动 刺激性氨基酸神经传导子功能失调在抑郁症的病源学和病理生理学中起着重要的作用 5 6 中枢神经系统CNS中的谷氨酸受体主要有离子通道型谷氨酸受体 iGluRs
5、 和mGluR2种 与抑郁症研究比较相关的是mGluR mGluR有8种亚型 其中与抑郁症最为相关是mGluR5 MPEP和MTEP是Merk公司开发的mGluR5受体拮抗剂 如图所示 在强迫游泳实验中 MTEP 2 5mg kg 1 减少了小鼠的不动时间 在小鼠悬尾实验中 MTEP 25mg kg 1 和MPEP 10mg kg 1 均减少了小鼠的不动时间 7 这2个化合物在另外的一些实验中也获得相似的抗抑郁作用 5 8 氨基丁酸 GABA 受体拮抗剂 氨基丁酸 GABA 受体是中枢神经系统最重要的神经传递子 在中枢神经系统 CNS 中超过1 3的神经元通过氨基丁酸 GABA 受体进行突触神
6、经传导 中枢神经系统 CNS 中氨基丁酸 GABA 受体的浓度估计比其他神经传导子浓度总和要高200 1000倍 11 12 有些研究认为 抑郁症和焦虑症与氨基丁酸 GABA 受体能传导的功能失调相关 氨基丁酸 GABA 受体有GABAA GABAB和GABAC3种主要亚型 在这3种亚型中 最近发现GABAB在抑郁症和焦虑症的发病中起重要作用 5 在强迫游泳实验中 CGP56433A CGP36742和CGP51175均显示抗抑郁样活性 13 14 5 HT的传导作用在GABAB受体拮抗剂起抗抑郁作用时起了一定的作用 15 速激肽受体拮抗剂 速激肽 NK1受体拮抗剂和NK2受体拮抗剂 是一类具
7、有高度结构相似性的神经肽 作为神经传导子和神经调控子广泛存在于CNS和外周神经系统中 速激肽受体属G蛋白偶联受体超家族 有NK1 NK2和NK33种亚型 在这3种受体中 NK1在抑郁症和焦虑症的病理学中有着重要作用 5 目前有1个NK1受体拮抗剂进入 期临床试验阶段 同时还有5个化合物在 期临床试验阶段 另有大量的化合物在进行临床前研究 aprepitant是最早研究的NK1受体拮抗剂类抗抑郁药 由默克公司开发 casopitant GW679769 和vestipitant GW597599 均由葛兰素史克 GSK 公司开发 casopitant GW679769 正在进行III期临床 ve
8、stipitant GW597599 正在进行 期临床 可以单独使用或与帕罗西汀联合用药 结语 现在临床上所使用的抗抑郁药均是通过对5 HT 去甲肾上腺素和多巴胺等单胺靶标的调节起抗抑郁作用 27 虽然经过近50年的发展抗抑郁药取得了很大的成功 但是仍有很多不足 如起效慢 疗效不佳 易复发及一些严重的不良反应 克服上述弊端一直是制药公司和研究人员的目标 有越来越多的证据表明一些非单胺靶标在抑郁症的发生和发展中起到重要的作用 目前有很多基于非单胺靶标化合物的报道 许多化合物在体内外实验中显示出良好的活性 其中一些化合物正在进行临床研究 研究者期望从这些基于非单胺靶标的化合物中找到新型的速效 高效 低毒的抗抑郁药
