肿瘤靶向治疗PPT课件

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1、 1 生物治疗新热点肿瘤的分子靶向治疗 2 肿瘤治疗发展趋势 多学科综合治疗 生物治疗成为必要的手段之一 靶向治疗成为生物治疗的新热点 3 分子靶向治疗 MolecularTargetedTherapy 利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异 采用封闭受体 抑制血管生成 阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点 特异性地抑制肿瘤细胞的生长 促使肿瘤细胞凋亡 4 分子靶向治疗 MolecularTargetedTherapy 是指 针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段 其作用靶点可以是细胞表面的生长因子受体或细胞内信号传导通道中重要的酶或蛋白质 广义的

2、分子靶点则包括参与肿瘤细胞分化 周期 凋亡 迁移 浸润 淋巴转移 全身转移等过程的 从DNA到蛋白 酶水平的任何亚细胞分子 5 肿瘤研究的深入 肿瘤细胞信号传导途径肿瘤细胞内部的癌基因和抑癌基因的相互作用肿瘤微环境改变的影响 6 影响癌细胞的生存的因素 癌基因和抑癌基因网络决定癌细胞增殖或死亡 癌细胞增殖或死亡与否又受诸如DNA损伤 肿瘤微环境和应急信号等影响 干细胞类似特性的癌细胞亚群在启动肿瘤发生过程中可能起关键作用 7 理想的靶向肿瘤的候选药 能特异性靶向肿瘤组织 最好能主动寻找到原发灶及转移灶 不影响正常组织及正常细胞 既能杀灭肿瘤细胞 也能杀灭肿瘤干细胞 能进入肿瘤组织内部 无免疫障

3、碍 8 分子靶向治疗的靶点 细胞受体信号转导细胞周期血管生成 9 分子靶向药物的分类 按药物分子大小分类 1 大分子单克隆抗体类作用机理 药物作用于细胞膜外 与生长因子竞争结合受体 阻断信号传导 RituximabTrastuzumabGemtuzumabozogamicinAlemtuzumzbMabtheraHerceptinMylotargCampath美罗华赫赛汀麦罗塔坎帕斯2 小分子化合物类作用机理 药物作用于细胞膜内 抑制酪氨酸激酶磷酸化 阻断信号传导 ImatinibGefitinibBevacizumbCetuximabGlivecIressaArastinErbitux格列卫

4、易瑞沙阿瓦斯汀埃比特斯 10 分子靶向药物的分类 按药物作用靶点和性质分类 小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 Iressa Tarceva抗EGFR的单抗 Erbitux抗HER 2的单抗 HerceptinBcr Abl酪氨酸激酶抑制剂 Glivec血管内皮生长因子受体抑制剂 Avastin抗CD20的单抗 MebtheraIGFR 1激酶抑制剂 NVP AEW541mTOR激酶抑制剂 CCI 779泛素 蛋白酶体抑制剂 Bortezomib其他 11 分子靶向药物的特点 具有非细胞毒性和靶向性 具有调节作用和细胞稳定性作用 临床研究中不一定非达到剂量限制性毒性 DLT 和最大耐受剂量

5、 MTD 毒性的作用范围和临床表现与细胞毒性 cytotoxic 药物有很大的区别 与常规治疗 化疗 放疗 合用有更好的效果等等 12 分子靶向药物的临床应用 小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂抗EGFR的单抗抗HER 2的单抗Bcr Abl酪氨酸激酶抑制剂血管内皮生长因子受体抑制剂抗CD20的单抗泛素 蛋白酶体抑制剂 13 小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 作用机制 竞争性结合于细胞表面的EGFR TK催化区域Mg ATP结合位点上 截断EGFR生成信号传递至细胞内 从而遏制细胞的异常增生和转移 临床疗效 Iressa 适用于铂类 泰素帝等化疗失败的NSCLC 客观缓解率12 18

6、 维持有效时间3 2个月中位生存时间6 5 7 6个月Tarceva 单药治疗局部晚期 转移性NSCLC 中位生存期6 7个月副作用 Iressa 皮疹 腹泻 间质性肺病 14 表皮生长因子受体 EGFR ErbB家族成员之一 EGFR由细胞外区 跨膜区和细胞内区构成 通过细胞外区结合配体 如EGF TGF 和HBEGF 而被激活 配体与EGFR结合导致细胞内区的自动磷酸化 以及细胞内酪氨酸激酶活性的激活 酪氨酸激酶磷酸化常伴随下游信号传导蛋白分子 包括Src2 GRB2 SH3和SOS 的激活 由上述受体 配体复合物介导的下游信号导致不同信号通路的激活 15 抗EGFR的单抗 Erbitux

7、 作用机制 特异性与表皮生长因子受体 EGFR HER1 c ErbB 1 结合 竞争性抑制表皮生长因子与该受体的结合 阻止相应酪氨酸激酶磷酸化后的信号传导过程 从而抑制细胞生长 诱导凋亡 抑制基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的活性 临床疗效 适用转移性大肠癌 与依立替康合用治疗其他化疗失败的晚期大肠癌 肿瘤缓解率22 9 肿瘤进展延迟4 1个月 依立替康已治疗失败 可单独使用 肿瘤反应率10 8 肿瘤进展延迟1 5个月 副作用 过敏反应 呼吸困难 低血压 16 抗HER 2的单抗 Herceptin 作用机制 与HER 2受体结合 抑制细胞生长信号传递通路 加速HER 2受体降解 使HER

8、2受体表达下调 在PBMC存在时 对肿瘤细胞株可介导抗体依赖的细胞毒作用 杀伤靶细胞 抑制血管内皮生长因子的生成 阻断肿瘤内血管组织的生长 临床疗效 适用转移性乳腺癌 单药治疗化疗失败的转移性乳腺癌 肿瘤缓解率15 中位缓解期9 1个月 中位存活期13个月 中位疾病进展时间3 1个月 中位治疗失败时间2 4个月 副作用 心脏毒性 17 Bcr Abl酪氨酸激酶抑制 Glivec 作用机制 特异性抑制V ab1的表达及bcr ab1细胞的增殖 是PDGF R和SCF受体c Kit的强抑制剂 能抑制PDGF和SCF介导的生化反应 临床疗效 适用慢性髓细胞白血病 急性淋巴细胞白血病 恶性胃肠道间质瘤

9、 83例干扰素耐药 不耐药的CML慢性期患者观察 140mg d1治疗的全部73例获得完全血液学缓解300 600mg d1治疗 54 29 54 有细胞遗传学缓解副作用 皮疹 腹泻 18 血管内皮生长因子受体抑制剂 Avastin 作用机制 与血管内皮生长因子结合 阻止新生血管形成 临床疗效 适用转移性大肠癌一线治疗 与化疗药物合用 增强化疗效果 中位生存期20 3个月 与单纯化疗组比较提高4 7个月 中位无进展生存期10 6个月 与单纯化疗组比较提高4 2个月 总反应率45 与单纯化疗组比较提高10 副作用 胃肠穿孔 出血 心衰 19 抗CD20的单抗 Mebthera 作用机制 激活补体

10、介导的溶解及参与抗体依赖细胞介导的细胞毒作用 有效杀灭CD20阳性的B淋巴瘤细胞 增加化疗药物 如CDDP VP 16的细胞毒作用并诱导凋亡 临床疗效 适用难治 复发的滤泡型B细胞NHL 弥漫性大B细胞型NHL 单药治疗37例多次化疗后复发的CD20阳性滤泡型B细胞NHL 17例 46 缓解 17例平均缓解期为10 2个月 其中5例超过20个月 副作用 过敏反应 20 泛素 蛋白酶体抑制剂 Bortezomib 作用机制 对癌细胞有细胞毒性 延迟肿瘤生长的作用 临床疗效 适用难治 复发的多发性骨髓瘤 单药治疗202例化疗无效的多发性骨髓瘤 28 对治疗有反应 中位有效时间365天 副作用 疲劳

11、 恶性 腹泻 21 分子靶向药物的发展方向多靶点联合阻断 22 分子靶向药物与非小细胞肺癌 EGFR家族抑制剂EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼 gefitinib ZD 1839 商品名Iressa Erlotinib OSI 774 商品名Tarceva EGFR家族单克隆抗体Cetuximab IMC C225 Erbitux Transtuzumab 商品名Herceptin 赫赛汀 23 分子靶向药物与非小细胞肺癌 抗血管生成药物基质金属蛋白酶 MMP 抑制剂Marismatat BB 2516 TA 2516 Prinomastat AG 3340 VEGF抑制剂Bevacizuma

12、b 商品名Avastin ZD 6474内皮抑制素 Endostatin 其他抗血管生成药物沙利度胺 thalidomide 反应停 24 分子靶向药物与非小细胞肺癌 选择性环氧化酶 2 COX 2 抑制剂塞来昔布 celecoxib 商品名 西乐葆 法尼基转移酶抑制剂 FTIs Tipifarnib R 155777 商品名 Zarnestra Lonafarnib SCH 66336 商品名 Sarasar 反义寡核苷酸ISIS 3521 25 EGFR家族抑制剂 表皮生长因子受体 EpidermalGrowthFactorReceptor EGFR 家族包括EGFR ErbB1 HER2

13、 neu ErbB2 ErbB3 ErbB4 EGFR被激活后可导致细胞增殖和血管生成 并通过信号传导使细胞生长失控 在NSCLC中 有40 80 的患者表现为EGFR高表达 同时还有EGFR家族其他成员和不同配体的程度不一的表达 26 EGFR在人类癌症中所扮演的角色 EGFR调节肿瘤细胞的细胞周期进程 修复和存活 并与肿瘤的转移有关 特定的配体 如表皮生长因子 EGF a转化生长因子 TGF a 与EGFR结合后可激活受体并触发信号传导级联反应从而影响细胞增殖 许多人类癌症的癌细胞表面表达EGFR 阻断EGFR可能抑制EGFR表达阳性肿瘤的生长或进展 正常细胞表面也存在EGFR的表达 27

14、 28 EGFR在特定人类癌症中的表达情况 Salomon 1995 Chow 1997 31 48 膀胱癌 Salomon 1995 Watanabe 1996 Rieske 1998 40 63 神经胶质瘤 Bartlett 1996 Fischer Colbrie 1997 35 70 卵巢癌 Klijn 1992 Bucci 1997 Walker 1999 14 91 乳腺癌 Salomon 1995 Yoshida 1997 50 90 肾癌 Fujino 1996 Fontanini 1998 40 90 非小细胞肺癌 Salomon 1995 Uegaki 1997 30 95

15、 胰腺癌 Salomon 1995 Grandis 1996 95 100 头颈部肿瘤 Salomon 1995 Messa 1998 72 82 结直肠癌 参考文献 肿瘤的EGFR表达百分比 肿瘤类型 29 30 31 32 33 EGFR在肿瘤细胞的生长 修复和存活 血管生成 侵袭和转移中扮演了重要的角色 EGFR在人类肿瘤中有很高的表达率 并与预后不良 生存降低和 或转移增加有关 EGFR阻断剂的作用原理是 EGFR总结 阻断磷酸化和信号传导导致多种抗肿瘤机制增强放化疗的抗肿瘤效应 34 EGFR酪氨酸激酶抑制剂 35 吉非替尼 gefitinib ZD 1839 Iressa 口服的选

16、择性EGFR酪氨酸激酶 EGFR TK 抑制剂2002年6月率先在日本上市2003年5月获美国FDA批准上市2005年2月26日正式在我国上市目前用于铂类和紫杉醇化疗失败的晚期NSCLC吉非替尼剂量为225 700mg d均可抑制EGFR TK 36 吉非替尼 gefitinib ZD 1839 Iressa IDEAL1和IDEAL2临床试验共评价426例化疗失败的晚期NSCLC患者比较吉非替尼250与500mg d的差异结果发现两组间有效终点 包括有效率 疾病控制率 总生存率和症状改善情况 无显著差异 且250mg d组的严重毒副反应较少常见的毒副反应是皮疹和腹泻 间质性肺病 37 吉非替尼 gefitinib ZD 1839 Iressa INTACT1和INTACT2临床试验Iressa联合化疗一线治疗2130例晚期NSCLC患者 分别与GP PC方案联合 结果显示吉非替尼与化疗合用并不能增加疗效化疗和吉非替尼可能作用于相同的肿瘤细胞群 所以化疗的效果可能掩盖了EGFR抑制剂的作用 化疗可能直接或间接地影响EGFR的功能和 或表达 可能降低或消除吉非替尼的抗肿瘤活性 38 吉非