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1、中药8类十味降糖丸浓缩丸对主要研究结果 的总结及评价资料中药注册分类8综述资料4对主要研究结果的总结及评价课题名称研究单位申报单位联系 人联系方式（十味降糖丸）十味降糖丸XXXX制药有限公司XXXX制 药有限公司 1对主要研究结果的总结及评价一、工艺研究资料及文献资料药材的分拣去杂质及质量验收处方各中药材，经分拣去杂质，按中国药典20XX年版一部有关规定检验；其余各原辅料药按中国药典 20XX年版 二部有关规定检验，符合规定者备用。配料与掺混符合规定的药材根据生产批量大小，按处方称量配伍，将拟用不同方法提取的药材及粉碎的药材分别掺混，分开放 置。粉碎根据生产工艺需要，将需粉碎药材用中药粉碎机粉
2、碎，过100目筛，备用。经对三批中试产品粉碎工艺考查，结果表明常规粉碎方法即可符合本品生产需要。提取工艺选择试验根据处方中各药材所含主要成份的理化性质选择不同的提取方法，葛根、五味子适宜乙醇溶液提取，其余黄芪等 六味适宜水提取。葛根、五味子的提取工艺提取药材葛根、五味子。根据各药味所含成分的理化性 质，适宜采用乙醇溶液提取，故采取正交试验优化乙醇溶液 提取工艺条件。取提取药材，按原处方量配伍，制备工艺正交试验用样品。每正交试验样品药材重525g，其中葛根 300g、五味子225g。表1、因素水平表L9正交表头水平因素1 2 3因素A加溶剂量B浓度C提取次数D提取时间10953387522650
3、1 1表2、正交试验设计表因素试验号A加溶剂量B浓度C提取次数D提取时间1 2 34 5 6 7 8 9109533 10752 2 105011 8952187513 85032 69512 67531 650234取每正交试验样品525g，依表2设计加溶剂量、回流时间、回流次数，分别提取，放冷，滤过，合并滤液，静置，取上清液浓缩，干燥至恒重后以干膏与葛根素的积作为评价 指标。2表3、正交试验数据表实验号1 2 3 4 5 6 7 8 9 试验号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 K1 K2 K3 k1 k2 k3 R干膏量（g）出膏率表4、正交试验结果评价表因素1095%33 1075%
4、22 1050%11 895%21 875%13 850%32695%12 675%31 650%23上述极差分析数据表明：加溶剂量为显著因素，其次为回流次数、回流时间、溶剂浓度，因此最佳提取方法为 A1B2C1D1于 C1和C2、D1和D1、B1 和B2相差甚微，考虑到实际生产的能源问题，采用加 75% 乙醇溶液10倍量，回流提取二次，每次 2小时。 确证 实验：取两份确证实验样品，每份样品中葛根300g、五味子225g，适当破碎，加10倍量75%乙醇溶液回流提取二次，每次2小时，滤过，合并滤液，静置，取上清液浓缩，烘至恒重，称量。按质量标准测定干膏中葛根素含量。两份确证实验数据表明：加75
5、%乙醇溶液10倍量，回流提取二次，每次2小时的提取方法与最优方法相当，且重复性良好。黄芪等六味药的提取工艺提取药材黄芪、地骨皮、知母、山药、天花粉、鸡内金。根据各药味所含成分的理化性质，适宜采用水提取，故采取 正交试验优化水提取工艺条件。取提取药材适当破碎，按处方量配伍，制备工艺正交试验用样品。每正交试验样品药材重3葛根素含量（mg/g）葛根素总量（mg） 评价指标A加溶剂量B浓度C提取次数D提取时间 葛根素总量（mg）2325g，其中黄芪450g、地骨皮750g、知母300g、山药：300g、天花粉 375g、鸡内金 150g。表1、因素水平表L9正交表头水平1 2 3因素A煎煮时间B加水量
6、C煎煮次数2 101 82 163表2、正交试验设计表试验号1 2 3 4 5 6 7 8 9ABC 210 12822631028361 1103181 16 24取每正交试验样品2325g，依表2设计加水量，煎煮时因素间，次数，分别煎煮，放冷，滤过，合并滤液，静置，取上清液浓缩，干燥至恒重后以干膏量作为评价指标。表3、正交试验结果分析 试验号1 2 3 4 5 6 7 8 9 K1K2 K3 R因素A（小时）B（倍）C（次）2101 282 2631028361 1103 181 162评价指标 干膏量（g）极差分析结果可得出，其中因素C（次数）为显著因素，其次为 B，而A影响最小，即C
7、B Ao 最优条件为A1B1C3于煎煮三次与二次相差较小，煎煮2小时与小时差别也不大，又考虑到时间因素及实际生产因素， 确定提取工艺为10倍加水量，提取2次，每次小时。4正交结果确证实验取两份样品，每确证实验样品药材重2325g，其中黄芪450g、地骨皮750g、知母300g、山药300g、天花粉 375g、 鸡内金150g，适当破碎，加10倍量水，提取2次，每次小 时，流水冷却，滤过，合并滤液，静置，取上清液浓缩，干 燥至恒重，评价。实验结果重复性及稳定性均好。干膏量与 正交表中最优者相当。说明正交选定的工艺可以在生产中采 用。成型工艺条件的选定1.格列本脲混合方法的选择处方中格列本脲属于低
8、含量原料，采用将格列本脲用等 量递增法与药粉混匀，再与其它原料混匀。经此方法混合后 的药粉，对格列本脲进行含量测定，混合均匀，可以满足要 求。2.制丸工艺研究制丸 常规的方法是将药粉与稠膏混匀制成软材，用 制丸机制丸，于本品稠膏量太大，无法制成软材；故将稠膏 与人参细粉及适量淀粉混匀，干燥，用纯化水制成软材，制 丸，结果能制出理想的丸剂。干燥 取2份样品，采用微波干燥，置70 C温度下分别在18分钟、20分钟、22分钟、24分钟、26分钟、28分 钟、30分钟、32分钟，取样送检，测量水分、溶散时限。 结果干燥24分钟即能使水分、溶散时限符合要求，硬度适 中。规的方法包衣打光；结果药丸色泽均匀
9、，光亮，可以符合生 产需要。（六）中试生产取处方十倍量药材，在中试设备上试验，考核工艺稳定 性，三批数据表明，工艺稳定，具可重复性和再现性。二、质量研究资料及文献资料十味降糖颗粒收载于国家药品监督管理局国家中成药 标准汇编，十味降糖丸是根据十味降糖颗粒改变剂型的中 药8类新药，现将质量标准起草说明报告如下：【名称】 十味降糖丸【处方】除辅料外，与原剂型标准一致。【制法】除成型工艺外，与原剂型标准一致。【性 状】以三批中试产品的实际性状描述。【鉴别】（1）为处方中人参的显微鉴别。三批中试产品均检出。与原剂型标准一致。为处方中人参和黄芪的薄层鉴别，经与人参皂苷 Rb1、Re Rg1对照品、黄芪甲苷
10、对 照品；缺人参阴性对照样品、缺黄芪阴性对照样品对照，斑 点显色清晰，Rf值适宜，专属性强。予以采用。本鉴别项与 原剂型标准一致。为处方中五味子的薄层鉴别，经与五味子甲素对照品、 缺五味子阴性对照样品对照，斑点显色清晰，Rf值适宜，专属性强。予以采用。与原剂型标准一致。还进行了天花粉的薄层鉴别试验：取本品6g，研细，加稀乙醇20ml，超声处理30分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取瓜氨酸对照品，加稀乙醇溶解，制成每1ml含1mg 的溶液，作为5对照品溶液。照层色谱法试验，吸取供试品溶液和对照品溶液各5卩I，点于同一硅胶 G薄层板，分别以正丁醇-无 水乙醇-冰醋酸-水和正丁醇-冰醋酸-水为展开剂
11、，展开，取 出，晾干。喷以茚三酮试液，在 105C加热至斑点显色清晰。 供试品色谱中，与瓜氨酸对照品、缺天花粉阴性对照样品对 照，阴性样品、样品、瓜氨酸对照品在相同位置均有相同颜色斑点，本品中天花粉尚未找到具特异性的薄层鉴别方 法。【检查】依照中国药典 20xx年版一部附录（I D）的有关规定对三批中试产品检查，均符合药典有关规定。重金属 依中国药典20xx年版一部（附录区E第 二法）检查，三批中试产品重金属均低于百万分之五，暂不 设定重金属检查项。砷盐检查 依中国药典20xx年版一部（附录区F第 二法）检查,三批中试产品砷盐均低于百万分之二，暂不设定 砷盐检查项。【含量测定】采用高效液相色谱
12、法测定。1.葛根的含量测定原标准收载了葛根的含量测定方法，经验证，原方法样 品制备合理，且峰形对称，分离度好，阴性无干扰，故采用原标准收载的方法作为含量测定方法。葛根素 中国药品生物制品检定所 752-20XX08 仪器与试剂高效液相色谱仪XX XXXX 型高压恒流泵 XXXXX 紫外可见波长检测器XXX色谱数据工作站色谱柱 xxkromasil C18 5umx 250mm柱号 13156020898色谱甲醇 天津四友 磷酸、三乙胺为分析纯 标准曲线：精密称取葛根素对照品适量，加甲醇制成每1ml含100 卩g的溶液，作为对照品溶液。以100卩g/ml的对照品溶液为母液，分别配制成 50卩g/
13、ml、25卩g/ml、5卩g/ml、卩g/ml 的对照品溶液。分别精密吸取上述各对照品溶液10卩l,注入液相色谱仪,测定,计算，即得。回归曲线为丫（峰面积）=（浓度）+ r=线性范围为100卩g/ml,标准曲线近似过圆点，采用外 标一点法定量。供试品溶液制备方法的选择1. 取本品适量，研细，取1g,精密称定，加甲醇40ml,回流30分钟，放冷，滤过，滤液置50ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。2. 取本品适量，研细，取1g,精密称定，精密加入甲醇 50ml,称定重量，超声处理（功率250W频率33kHz）30分钟， 放冷，用甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，即得。经试验方法较方法重现性好且
14、方法简单，故采用此 方法制备供试品。精密度 同一样品连续进样测定5次，相对标准偏差为%,小于%6稳定性 同一样品，制备后在30分钟、1小时、6小时、 12小时、24小时后分别测定，相对标准偏差为 %小于，样 品放置24小时内稳定。重现性同一样品，取5份，各约1g，精密称定，精密加入甲醇 50ml，称定重量，超声处理（功率250W 频率33kHz）30分钟，放冷，用甲醇补足减失重量，摇匀，滤过， 滤液作为供试品溶液。取上述供试品溶液各10卩l，注入液相色谱仪，测定。相对标准偏差为小于%加样回收率 取 已知含量的样品5份（约1g）,精密称定，分别置50ml量瓶中，各精密加入每1ml含的葛根素对照品溶液 3ml，蒸干，精密 加甲醇50ml，称定重量，超声处理 30分钟，放冷，用甲醇 补足减失重量，摇匀，滤过，滤液作为供试品溶液。取上述 供试品溶液各 10卩l,注入液相色谱仪，测定，平均回收率为。样品测定对三批中试产品，采用原标准的含量测定方法测定，其结果如下。【含量测定】
