仿制药有关物质研究的常见问题ppt课件

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1、 仿制药有关物质研究的常见问题分析罗金文浙江省食品药品检验所 2 主要内容一 前言二 有关物质检查研究的基本要求三 审评中发现的主要问题四 小结 3 一 前言仿制药 genericmedicines 应与原研产品 innovativemedicines 质量一致 临床可替代 仿制药是仿 产品 而不是仿 标准 仿制药质量研究的要点 研究项目的全面性检测方法的科学性 可行性限度的合理性 4 质量研究主要问题分布 对2000个品种的统计 5 二 有关物质检查研究的基本要求 6 相关技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则已有国家标准化学药品研究技术指导原则

2、修订中 ANDAs ImpuritiesinDrugSubstances FDAANDAs ImpuritiesinDrugProducts FDAQ2ATextonValidationofAnalyticalProceduresQ2BValidationofAnalyticalProcedures MethodologyQ3A R ImpuritiesinNewDrugSubstancesQ3B R ImpuritiesinNewDrugProducts 7 有关物质检查研究的原则性要求建立合适的分析方法进行充分的方法验证确定合理的限度要求 化学药物杂质研究的技术指导原则 等 8 毒理研究

3、杂质控制 限度确定 数据积累和分析 临床试验 分析方法的建立与验证 杂质研究的金字塔 9 有关物质检查研究的基本思路分析杂质谱 可能的杂质原料药生产过程中可能引入的工艺杂质原料药贮存过程中可能产生的降解产物制剂生产 贮存过程中可能产生的降解产物建立检查方法 基础和经验明确杂质检查的目标 基于杂质谱分析 了解常用方法 例如HPLC TLC GC CE等 的特点了解杂质和药物的特性 10 进行充分的方法验证 定量试验和限度试验定量试验关注准确度 精密度 专属性 定量限 线性 范围 耐用性限度试验关注专属性 检测限 耐用性确定杂质限度 核心是杂质的安全性相关技术指导原则的要求 决策树 被仿制药的质量

4、标准 杂质种类和水平论证杂质安全性的相关文献资料 11 http www fda gov cder guidance index htm 12 ANDAs ImpuritiesinDrugSubstances ANDAs ImpuritiesinDrugProducts 13 三 审评中发现的主要问题 案例分析 14 有关物质检查研究中存在的主要问题未进行有关物质 包括异构体检查 内酰胺抗生素聚合物 检查研究所用方法不可行 不能有效检出药品中存在的杂质 或未进行充分的检查方法比较 优选和验证研究 提供的研究资料不能证明方法的可行性忽视方法的系统适用性试验 检测时色谱条件控制等存在问题 导致试验

5、数据不可靠研究结果显示杂质水平高于已上市产品 药品质量不符合已上市同品种质量标准的规定杂质限度的确定缺乏充分依据 忽视杂质的归属和安全性论证其他问题 例如未提供有关物质检查方法学研究图谱等 15 问题一 未根据药品特点开展有关物质检查研究 16 化学药物杂质研究的技术指导原则 杂质研究是药品研发的一项重要内容 由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外 有时与药品中存在的杂质也有很大关系 规范地进行杂质的研究 并将其控制在一个安全 合理的限度范围之内 将直接关系到上市药品的质量及安全性 17 有关物质 即有机杂质 包括工艺中引入的杂质和降解产物 化学结构一般与活性成份类似

6、或具渊源关系 手性化合物在生产或贮存过程中可能产生的异构体 头孢类抗生素在生产或贮存过程可能发生聚合而产生的多聚物等也应参照杂质研究技术指导原则的要求进行相应研究 18 原料药为有机化合物时 应考虑对原料药和制剂开展有关物质检查研究 并视质量考察和稳定性研究结果决定是否订入质量标准提出豁免有关物质检查研究应有充分理由上市产品质量标准中未收载有关物质检查没有合适方法用于有关物质检查 充分的文献 试验数据支持 结合科学推论 19 案例分析1 布洛芬缓释胶囊 CP 原料药采用TLC法 制剂均未规定有关物质检查USP BP 原料药 片剂 口服混悬液均采用HPLC法检查有关物质 USP制剂 BP口服混悬

7、液主要针对4 isobutylacetophenone 未进行有关物质研究 20 案例分析2 复方硫酸新霉素滴眼液 采用自建TLC法对硫酸新霉素有关物质检查进行了简单研究 即判定无合适方法用于本品有关物质检查检索CP BP USP等收载的硫酸新霉素 地塞米松磷酸钠原料药 相关制剂发现 有成熟方法可对硫酸新霉素已知杂质新霉胺 新霉素C以及地塞米松磷酸钠有关物质进行检查 主要成份 硫酸新霉素与地塞米松磷酸钠 21 案例分析3 甘油磷酸钠注射液 主要问题 未对有关物质进行研究结构分析 主要降解产物是甘油和游离磷酸盐质量控制 原料药控制了甘油和游离磷酸盐 制剂控制了游离磷酸盐安全性 甘油可作为注射用溶

8、剂 安全性较好 22 问题二 分析方法选择不当 未进行方法的比较 优选研究 所用方法不能有效检出药品中的杂质 23 化学药物杂质研究的技术指导原则 分析方法的选择直接关系到杂质测定结果的专属性与准确性 因此 在进行杂质研究时首要问题是选择合适的杂质分析方法 应根据药物及杂质的理化性质 化学结构 杂质的控制要求等确定适宜的检测方法 由于各种分析方法均具有一定的局限性 因此在进行杂质分析时 应注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证 24 应优先选择专属性 灵敏度更好的方法新的分析技术在不断出现 现有技术在不断改进 当认为这些新技术能提供更进一步的质量保证或经过证明其合理性 就应予以采用 ICHQ

9、6A有多种方法可供选择时 应注意比较各种方法的优缺点 通过对比各种方法对样品 以及影响因素 破坏试验样品 原料药粗品等 的检查结果 优选专属性 灵敏度更好的方法 充分考虑各种分离 检测技术的工作原理和局限性充分考虑检测目标的理化性质 化学结构 例如 杂质的极性 紫外吸收等 25 案例分析4 氟哌利多注射液 BP2007 HPLC 0 25 forsingle 0 5 fortotal USP28 HPLC 2 0 fortotal 申报品种 参照原料药采用TLC 除主斑点外不得有其他杂质斑点 26 提供的试验数据显示 光照10天含量 UV法 下降10 未检出杂质斑点影响因素试验 加速试验和长期

10、留样试验样品均未检出杂质斑点未考察TLC法的检测灵敏度参照USP标准将有关物质检查方法修订为HPLC法 研究结果显示所用原料药杂质含量高达7 6 采用TLC法未检出杂质斑点 结论 TLC法不可行 应采用HPLC法 27 案例分析5 阿奇霉素 28 背景情况近年 USP EP BP不断更新阿奇霉素原料药有关物质检测方法和要求 控制越来越严格 阿奇霉素已成为目前杂质控制最为严格的化学药品之一 中国药典阿奇霉素标准仍采用TLC法控制有关物质 大多数申报品种采用TLC法 破坏试验中仅检出两个杂质斑点 稳定性考察中基本未检出杂质斑点 有数据显示 HPLC法考察14家国产阿奇霉素原料药 其中86 的杂质总

11、量已超过2 0 最高可达6 8 即使总杂质不超过2 0 有些特定杂质也不符合USP31及BP2008的规定 36个厂家79批次注射用阿奇霉素杂质总量 2 0 的仅占32 个别品种杂质总量高达20 29 认识和行动国家局2007年以国食药监办 2007 334号文颁布了阿奇霉素大容量注射液的修订标准 批件号 XGB2007 008 XGB2007 009 采用HPLC UV法检测 控制最大杂质 3 0 其他任一杂质 1 0 总杂质 5 0 考虑到TLC法的灵敏度和专属性较差 建议采用HPLC法进行阿奇霉素及其制剂的有关物质检查 同时 阿奇霉素中可能存在的杂质较多 杂质控制难度大 在对原料药中的工

12、艺杂质和降解产物严格控制的前提下 制剂可采用经验证的方法重点控制制剂生产和贮存过程中可能产生的降解杂质例如N 去甲基阿奇霉素 N 氧化物阿奇霉素等 30 案例分析6 复方托吡卡胺滴眼液 主要问题 托吡卡胺 盐酸肾上腺素有关物质检查均采用TLC法 破坏试验未见杂质斑点 方法是否可行 主要成份 托吡卡胺与盐酸去氧肾上腺素 31 文献查证两主药有关物质检查方法均与中国药典收载的相应原料药检查方法相同 托吡卡胺有关物质检查的TLC条件与英国药典收载的托吡卡胺滴眼液有关物质检查相同 盐酸去氧肾上腺素有关物质检查的TLC条件也与英国药典收载的盐酸去氧肾上腺素滴眼液有关物质检查一致 中国药典收载的托吡卡胺滴

13、眼液 美国药典收载的托吡卡胺眼用溶液以及盐酸去氧肾上腺素眼用溶液均未规定有关物质检查 同品种注册标准中也未规定有关物质检查 32 研究情况 制剂在酸 碱 氧化等条件下加热回流20至40分钟 未见降解产物斑点 原料药在酸 碱 氧化等条件下灼烧20至30分钟 出现明显杂质斑点 能够和主斑点较好分离 结论 有关物质检查方法为国内外普遍采用的公认方法 有较充分依据 验证工作较规范 受破坏条件限制 制剂破坏试验未出现杂质斑点 但原料药破坏试验 制剂光照影响因素试验等可以说明所用方法的专属性 灵敏度亦能满足检测要求 42 33 问题三 未进行充分的验证研究 提供的研究资料不能证明方法的可行性 34 化学药

14、物杂质研究的技术指导原则 杂质检测方法的验证应参照相关的技术指导原则进行 重点在于专属性和灵敏度的验证 专属性系指在其它成分可能共存的情况下 采用的方法能准确测定出被测杂质的特性 检测限是反映分析方法灵敏度的一个重要指标 所用分析方法的检测限一定要符合质量标准中对杂质限度的要求 最低检测限不得大于该杂质的报告限度 35 应进行全面 充分的方法学验证原料药专属性 中间体 粗品的分离度考察 破坏试验等制剂专属性 制剂的破坏试验 辅料干扰试验 原料药的破坏试验 必要时 等如能获得杂质 采用杂质加入试验考察专属性 不能获得杂质时 峰纯度检查是验证专属性的重要方法辅料 溶剂干扰 计算时如需扣除辅料 溶剂

15、峰 应提供充分依据 36 对公认方法 例如药典收载方法 进行修订时应有充分的修订依据 并进行修订前后方法的比较验证有关物质检查检测波长的选择应充分考虑杂质的最大吸收波长 必要是应采用二极管阵列检测器等手段在只有1或2条降低途径且仅产生几个稳定降解产物时 要注意质量平衡 massbalance 情况应提供方法学验证 样品检测的相应色谱图 37 案例分析7 注射用盐酸左布比卡因 2 6 二甲基苯胺为 左 布比卡因的毒性降解产物BP2007 布比卡因注射液 对照品比色法 400ppm上市同品种 HPLC杂质对照品法 0 01 研制产品 有关物质检查研究中未针对该已知杂质进行验证 38 国家药品标准

16、HPLC 自身对照法 C18柱 甲醇 水 10 90 250nm欧洲药典 1 杂质A 205nm 2 杂质B 215nm 3 杂质C和其他杂质 210nm应注意分析两种方法的优缺点应注意验证所用方法是否可以有效检出已知杂质A B C E以及其他可能存在的工艺杂质 案例分析8 奥沙利铂 39 案例分析9 注射用阿魏酸钠 中国药典 原料药 C18柱 水 甲醇 醋酸 69 30 1 5 为流动相 检测波长322nm研制产品 无辅料 C18柱 水 甲醇 醋酸 59 40 1 5 为流动相 检测波长322nm未对两种色谱条件进行详细的对比研究 40 同品种光照试验 研制产品光照试验 5天 10天 41 文献及研究信息 阿魏酸钠对光不稳定同品种研究资料显示 采用药典色谱条件在紧邻主峰后能够检出明显的光降解产物峰本品有关物质检查的主峰出峰时间提前 可能导致光降解产物峰与主峰不能有效分离未进行光破坏试验 光照影响因素试验显示10天后 含量下降3 8 有关物质仅增加0 5 评价意见 光降解产物为本品的主要降解产物 现有研究资料不能证明所用方法可以有效检出光降解产物 42 问题四 系统适用性不符合要求 色