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1、 1 内容 病理部分外科部分内科部分 2 免疫组织化学 GIST特征性表达CD117 95 CD117阳性表达应定位在肿瘤细胞膜和 或 细胞浆GIST特征性表达DOG 1 98 大多数表达CD34 70 局灶性表达SMA 40 和S 100蛋白 5 通常不表达desmin 2 2011版共识新增 3 GIST病理诊断思路 4 2008年改良的NIH危险度评估 2011版共识已删除 5 基因检测 基因检测应该在有资质的实验室进行基因检测的主要目的是明确诊断和指导治疗应优先检测最常见的突变位点KIT11 9 13 17PDGFRA12 18推荐采用聚合酶链式反应 PCR 扩增 直接测序的方法 NE
2、W 6 病理共识 五 哪些病人推荐进行基因突变检测 推荐对所有转移复发性GISTs进行突变分析对原发GIST手术后的中高危人群进行突变分析对疑难病例 组织学符合GIST 但CD117阴性 应该进行KIT或PDGFRA突变分析 以明确GIST的诊断鉴别家族性GIST 儿童GIST NF1 BlayJYetal AnnOncol 2005 16 566 578 NEW 7 内容 病理部分外科部分内科部分 8 术前活检原则 大多数可完整切除的GIST 手术前不推荐常规活检或穿刺需要联合多脏器切除者 或手术后可能影响功能的 术前可考虑行活检明确病理诊断 以决定是否进行手术还是先用术前药物治疗对于无法切
3、除或估计难以获得R0切除的病变 采用术前药物治疗时 应先进行活检经皮穿刺可适用于肿瘤已经播散或复发的患者初发疑似GIST者 术前如需明确性质 如排除淋巴瘤 首选超声内镜引导下穿刺活检超声内镜引导下进行的穿刺活检 造成腔内种植的概率甚小直肠和盆腔肿物如需术前活检 推荐经直肠前壁穿刺活检活检应由有经验的医生进行 2011版共识新增 9 手术目标是尽量争取R0切除如果初次手术仅为R1切除 预计再次手术难度低并且风险可以控制 不会造成主要功能脏器的损伤 可以考虑二次手术在完整切除肿瘤的同时 应避免肿瘤破裂和术中播散GIST很少发生淋巴结转移 除非有明确淋巴结转移迹象 否则不必常规清扫肿瘤破溃出血 胃间
4、质瘤破溃的一种原因为较少发生的自发性出血 另一种原因是手术中触摸肿瘤破溃出血 因此手术中探查要仔细 避免触摸肿瘤导致破溃术后切缘阳性 目前国内外倾向药物治疗 10 基本手术原则 NEW 对于直径2 3cm的小肠间质瘤 如包膜完整 无出血坏死者可适当减少切缘距离空肠间质瘤相对较小 切除后行小肠端端吻合即可 有时肿瘤与肠系膜血管成为一体 以空肠上段为多见 无法切除者 可药物治疗后再考虑二次手术10 15 的GIST病例出现淋巴结转移 要酌情掌握所属淋巴结清扫范围 小肠GIST较易出现淋巴结转移 要酌情进行淋巴结清扫 11 小肠手术原则 NEW 直肠GIST 手术方式一般分为局部切除 直肠前切除 直
5、肠腹会阴联合根治术近年来由于靶向药物的使用 腹会阴根治术日益减少 推荐适应证为药物治疗后肿瘤未见缩小肿瘤巨大 位于肛门5cm以下 且与直肠壁无法分离复发的病例 在经过一 二线药物治疗后 未见明显改善 影响排便功能时 12 直肠手术原则 NEW 胃肠间质瘤起源于粘膜下 生长方式多样 内镜下恐难行根治性切除且并发症高 不常规推荐 13 内镜下治疗原则 NEW 内容 病理部分外科部分内科部分 14 适应症术前估计难以达到R0切除肿瘤体积巨大 10cm 术中易出血 破裂 可能造成医源性播散特殊部位的肿瘤 如胃食管结合部 十二指肠 低位直肠等 手术易损害重要脏器的功能肿瘤虽可以切除 但估计手术风险较大
6、术后复发率 死亡率较高估计需要多脏器联合切除 15 术前治疗 新称谓 NEW 治疗期间应定期评估治疗效果 每3个月 疗效评价推荐使用Choi标准或RECIST标准伊马替尼推荐术前治疗初始剂量为400mg d一般认为伊马替尼术前治疗6个月左右施行手术比较适宜建议术前停药1周左右 待患者情况达到手术要求 可考虑手术 16 术前治疗时间剂量及时机选择 NEW 目前推荐中高危复发风险患者是辅助治疗的适应人群ASOCOGZ9001亚组分析提示不同基因突变类型患者辅助治疗获益存在差异c kit外显子11突变与PDGFRA非D842V患者辅助治疗获益尚没有充分证据显示c kit外显子9突变GIST能否从辅助
7、治疗中获益PDGFRAD842V突变与野生型GIST辅助治疗未能获益 17 辅助治疗适应症 NEW 根据ASOCOGZ9001以及SSGXVIII AIO研究结果 目前推荐伊马替尼辅助治疗剂量为400mg d治疗时限 对于中危患者 应至少给予伊马替尼辅助治疗1年高危患者 辅助治疗时间3年ASCOGZ9000与Z9001研究中患者接受伊马替尼辅助治疗1年停药后 GIST复发率明显升高国内研究提示 中高危GIST患者伊马替尼辅助治疗时间3年 对比单独接受手术患者 改善3年无复发生存率与总生存期SSGXVIII AIO研究结果显示 高度复发风险GIST患者术后接受伊马替尼辅助治疗3年对比1年 进一步
8、改善无复发生存率与总生存期 18 辅助治疗剂量和时限 NEW 伊马替尼治疗12个月 一项开放性III期研究 伊马替尼治疗36个月 随访 随访 随机化分配1 1 分层 1 R0切除 无肿瘤破裂2 R1切除或肿瘤破裂 SSGXVIII AIO研究 研究设计 JoensuuHetal JClinOncol 2011 29 suppl AbstractLBA1 N 400 19 SSGXVIII AIO研究 方法 HPF 高倍显微镜下的一个视野 1 JoensuuHetal JClinOncol 2011 29 suppl AbstractLBA1 2 FletcherCDetal HumPathol
9、2002 33 459 65 目的1 主要研究终点RFS次要研究终点总生存 OS GIST 特异性生存治疗安全性 治疗1 伊马替尼400mg d 12vs36个月 关键入选标准1 组织学检查证实为GIST KIT 阳性高复发风险 根据修订后的共识标准 2肿瘤大小 10cm或肿瘤有丝分裂数 10 50HPF或肿瘤大小 5cm且有丝分裂数 5 50HPF或肿瘤自发性或手术时破裂 20 特征12个月 N 199 36个月 N 198 中位年龄 范围 岁62 23 84 60 22 81 男 5249ECOG体能状态评分0分 8586胃原发肿瘤 4953中位肿瘤大小 范围 cm9 2 35 10 2
10、40 中位有丝分裂数 50HPF10 0 25 8 0 165 肿瘤破裂 1822GIST基因突变位点 KIT外显子967KIT外显子116971KIT外显子1321PDGFRA PDGFRAD842V 13 10 12 8 野生型108 Availablefor366 92 SSGXVIII AIO研究 基线特征 ITT 397例肿瘤中366例可评估 92 JoensuuHetal JClinOncol 2011 29 suppl AbstractLBA1 21 风险患者数 n 397 伊马替尼治疗36个月198184173133823980伊马替尼治疗12个月199177137884927
11、100 60 1 47 9 86 6 65 6 36个月 12个月 HR 0 46 95 CI0 32 0 65 P 0 0001 年 0 1 2 3 4 5 6 7 0 20 40 60 80 100 百分比 SSGXVIII 无复发生存期 ITT JoensuuHetal JClinOncol 2011 29 suppl AbstractLBA1 22 0 1 1 0 10 年龄 652560 47 0 30 0 74 0 001 651410 49 0 28 0 85 0 01性别男2010 46 0 28 0 76 0 002女1960 46 0 28 0 76 0 002肿瘤部位胃2
12、020 42 0 23 0 78 0 005其它1950 47 0 31 0 73 10cm1760 47 0 29 0 76 0 002有丝分裂数 50HPF 局部 102090 76 0 43 1 32 0 33 101540 29 0 17 0 49 101330 37 0 23 0 61 0 001肿瘤破裂否3180 43 0 28 0 66 0 001是790 47 0 25 0 89 0 02肿瘤突变位点KIT外显子9260 61 0 22 1 68 0 34KIT外显子112560 35 0 22 0 56 0 001野生型330 41 0 11 1 51 0 16其它510 7
13、8 0 22 2 78 0 70 亚组患者数HRP 95 CI RFS 36个月更优 12个月更优更优 JoensuuHetal JClinOncol 2011 29 suppl AbstractLBA1 23 风险患者数 n 397 伊马替尼治疗36个月19819218415210056130伊马替尼治疗12个月1991881761408746200 HR 0 45 95 CI 0 22 0 89 P 0 019 96 3 92 0 94 0 81 7 36个月 12个月 0 1 2 3 4 5 6 7 0 20 40 60 80 100 年 JoensuuHetal JClinOncol
14、2011 29 suppl AbstractLBA1 SSGXVIII 总生存 ITT 百分比 24 SSGXVIII 治疗安全性 肺损伤 JoensuuHetal JClinOncol 2011 29 suppl AbstractLBA1 25 SSGXVIII 结论 与伊马替尼辅助治疗1年相比 伊马替尼治疗3年可改善患者的RFS总生存伊马替尼辅助治疗耐受性相对较好 严重不良事件少见因此 2011年中国专家共识和更新的NCCN都将高危患者辅助治疗3年列入指南 JoensuuHetal JClinOncol 2011 29 suppl AbstractLBA1 26 伊马替尼是转移复发 不可切
15、除GIST的一线治疗 初始推荐剂量为400mg dEORTC62005研究中 外显子9突变患者初始治疗伊马替尼800mg d对比400mg d获得了更长的无进展生存期 推荐初始治疗给予高剂量伊马替尼 鉴于国内临床实践中 多数患者无法耐受伊马替尼800mg d治疗 因此推荐c kit外显子9突变中国GIST患者 初始治疗可给予伊马替尼600mg d对于转移复发 不可切除GIST 如伊马替尼治疗有效 应持续用药 直至疾病进展或因不良反应不能耐受 法国肉瘤组的BFR14临床研究结果显示 中断伊马替尼治疗将导致疾病快速进展 27 转移复发 不可切除GIST的一线治疗 NEW 局限性进展局限性进展表现为
16、在伊马替尼治疗期间 部分病灶出现进展 而其它病灶仍然稳定甚至部分缓解如判断手术可完整切除局部进展病灶 建议手术治疗 术后可继续原剂量伊马替尼或增加剂量治疗对无法实施手术的GIST肝转移患者 给予伊马替尼增加剂量或舒尼替尼治疗 也可根据情况考虑动脉栓塞与射频消融作为试验性辅助治疗方式 28 伊马替尼标准剂量治疗失败后选择1 NEW 伊马替尼标准剂量治疗GIST后出现广泛性进展 建议给予伊马替尼增加剂量或换用舒尼替尼治疗伊马替尼增加剂量EORTC62005和S0033研究均显示 对于广泛性进展的GIST患者 增加剂量到800mg 1 3的患者可以再次临床获益 2010年第2版NCCN指南强调 800mg剂量可以采用400mgbid的方式 伊马替尼增加剂量后 所致不良反应会相应增加 中国GIST患者对每天600mg伊马替尼的耐受性好 疗效与国外报道的每天800mg剂量疗效相似 推荐中国GIST患者优先增加到600mg d舒尼替尼治疗 37 5mg d连续服用与50mg d服用4周 休息2周舒尼替尼主要不良反应包括贫血 粒细胞减少 血小板减少 手足综合症 高血压 口腔粘膜炎 乏力 甲状腺功能减
