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1、1 第五节医学遗传学分科及发展简史 现代科学的迅猛发展 新概念 新技术的不断引进 医学遗传学发展十分迅速 从群体 个体 细胞 分子水平 同时向基础及临床许多学科渗透 进而形成了许多与之密切相关的其它遗传学分支 包括 2 1 临床遗传学Clinicalgenetics 研究临床各种遗传病的诊断 产前诊断 预防 遗传咨询以及治疗 例如 一院儿科李秀玲教授 Down综合征 细胞遗传学诊断 二院儿保科武盈玉教授 DMD 血友病 性别异常遗传教研室金春莲教授 DMD 血友病 性别异常 分子遗传学诊断 无创性产前诊断 Down综合征 FISH诊断 3 2 细胞遗传学Cytogenetic 1923年 Pa
2、interTS 提出人的染色体数目是2n 48 性染色体为XX XY 1952年 徐道觉 HsuTC 偶然应用低渗处理细胞获得分散良好的染色体 并发现人的染色体数为46条 但未能肯定自己的发现 仍相信Paiter的2n 48的结论 1956年 蒋有兴 TjioJH 和LevanA证明人的体细胞染色体数为46条 这标志着人类细胞遗传学的开始 低渗处理技术的应用和外周血短期培养方法的建立 推进了人类染色体研究的进程 4 细胞遗传学Cytogenetic 1959年LejuneJ发现Down综合征 先天愚型 是由于细胞中多了一条G组染色体 既21三体所致 继之发现 Turner综合征 45 X Kl
3、inefelter综合征 47 XXY 由于染色体异常而引起疾病 于是出现了染色体病 Chromosomedisease 这一术语 现已认识100余种染色体异常综合征和一万余种罕见的异常核型 细胞遗传学是研究人类染色体的数目 结构异常 或畸变 与疾病的关系 5 3 体细胞遗传学SomaticCellGenetics 是以体细胞 体外培养的细胞 为对象进行遗传学研究的科学 体细胞遗传学优越性在于 1 体外培养迅速 大量繁殖 传代 2 用时复苏 不用时冻存 长期保存 3 进行人为的杂交 打破种属界限 进行不同种属 不同细胞的杂交 4 可施加各种因素进行实验研究 6 应用十分广泛 1 杂交进行基因定
4、位研究 如人 鼠 TK酶基因定位 2 细胞杂交与单克隆抗体的制备 3 细胞杂交与肿瘤抑制基因的研究 NXT 细胞失去肿瘤特征 4 基因转移研究 5 克隆羊 牛 猴 鼠及猪 7 4 生化遗传学Biochmicalgenetics 1949年 PaulingL 研究镰状细胞贫血患者的血红蛋白 电泳后与正常人的Hb泳动速率不同 推论其是分子结构改变所致 从而提出分子病的概念 随后 1956年 IngramVM 的工作证实了Hbs分子结构的改变是 链第6位Aa由谷Aa 缬Aa所致 1902年 GarrodAE 研究尿黑酸尿病 从患者的尿中分离出尿黑酸 是由于代谢异常所致 从而提出先天代谢缺陷 inbo
5、rnerrorsmetablism 的概念 在此基础上建立和发展了生化遗传学 就是应用生化的方法研究遗传病的蛋白 酶的变化以及核酸的相应改变 8 5 分子遗传学Moleculargenetics 1944年 AveryOT etal肺炎双球菌的转化实验证明遗传物质是DNA 奠定了分子遗传学的基础 1953年 WatsonJD和CrickFHCDNA双螺旋结构的阐明 标志着分子遗传学的开始 1958年 Crick中心法则 centraldogma DNA RNA P 遗传信息的传递原则 1961年 JacobF和MonodJ提出乳糖操纵子模型 建立了基因调控的概念 9 分子遗传学 1967年 K
6、horanaHG等 破译了全部遗传密码 使人们对遗传物质有了全新的认识 1968年 ArberW等限制性核酸内切酶的发现与应用 推进了DNA重组技术的发展和应用 1977年 SangerF 提出双脱氧核苷酸法DNA测序 进行DNA序列分析 1985年 MullisK提出体外扩增DNA片段方法 PCR 人工合成DNA 分子遗传学依据上述理论和技术 研究Gene的结构 突变 表达及调控 阐明遗传病的分子机制 为基因诊断 治疗提供手段 10 6 肿瘤遗传学Cancergenetics 应用遗传学的基本原理 方法 研究肿瘤发生的遗传基础 遗传学家与肿瘤学家们从细胞遗传学 分子遗传学 免疫遗传学等不同角
7、度探讨肿瘤的发生 发展 阐明肿瘤发生机理 为诊断 治疗以及预防提供依据 11 7 群体遗传学Populationgenetics 以群体为研究对象 研究群体中的遗传结构及变化规律 如遗传病的种类 发病率 基因频率 携带者频率 以控制遗传病在群体中的播散 理论依据是1908年Hardy和1909年Weinberg提出的遗传平衡定律 12 8 免疫遗传学Immunogenetics 研究免疫反应的遗传基础与遗传控制 抗体多样性产生的遗传机理 补体的遗传基础等 为控制免疫过程 阐明免疫缺陷病提供手段 13 9 药物遗传学Pharmacogenetics 是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科 研究
8、机体的遗传因素对药物代谢和药物反应的影响 为指导医生用药的个体化原则提供理论根据 14 10 遗传毒理学Genetictoxicology 研究环境因素对遗传物质的损伤机制 即诱变剂 致畸剂 致癌剂对遗传物质的损伤 建立检测方法和手段 15 11 发育遗传学Developmentalgenetics 研究胚胎发育过程中细胞的生长 分化 组织 器官的形成的遗传机制和调控作用 16 12 行为遗传学Behaviorgenetics 从低等生物 高等生物 人类的行为是什么决定的 如何决定的 这是行为遗传学将要阐述的问题 60年代 人们倾向于行为是由环境决定的观点 70年代 认为行为是遗传因素和环境因
9、素共同作用的结果 80年代以后 N生物学 分子生物学的理论方法进展 推动了行为遗传学的发展 对行为提出科学 辨证的观点 行为是N元及其由N元所构成的回路对外界刺激的综合性反应 不难看出遗传及环境与行为形成的辨证关系 人们对人类病理行为的研究取得了很大进展 定位和克隆了一些行为基因 如害羞基因 癫痫发作基因 自杀基因 同性恋基因 酗酒基因等 17 第六节医学遗传学研究热点及医学生为什么要学习医学遗传学 1 人类基因组学总体上研究某一物种的所有基因的结构与功能 以及所有物种之间的差异 人类基因组是指人体细胞中的24条不同的染色体 即1 22号常染色体 X和Y染色体的总和 从信息学角度来说 人类基因
10、组是指单倍体细胞 生殖细胞 所代表的遗传信息 全部的遗传信息储存于24条染色体中或者说24个DNA分子之中 3 109核苷酸序列中 18 人类基因组学 人类基因组学就是要阐明基因组的结构和功能 因此 20世纪90年代初开始在全球范围实施一项重大项目 人类基因组计划 全面揭示人类基因组的结构和功能 计划从1990年 2005年完成 现已提前完成 2000年6月26日英国首相布莱尔和美国总统克林顿同时宣布 完成了人类基因组的草图 接着在2001年2月的科学 science 和自然 nature 分别刊登文章 宣布人类基因组计划已完成 完成全部测序 结构基因3 4万个 19 人类基因组学 我国科学家
11、也参加了这项计划 以杨焕明教授领导的研究组完成了3p末端的测序工作 31 4cM 30万bp 占人类基因组的1 2003年4月15日 6国科学家宣布HGP提前完成 人类基因组学的研究 将破译DNA序列中蕴藏的全部信息 揭示人体生理和病理过程的分子基础 并逐步认识生命的起源 进化 遗传 发育 衰老以及死亡的本质 为人类疾病的预测 诊断 预防和治疗提供最为合理和有效的方法和途径 20 2 复杂疾病的基因定位 克隆 目前 国际上探索的热点集中在对一些复杂疾病的研究 尤其是一些危害严重的病种 如高血压 先心病 动脉粥样硬化 II型糖尿病 哮喘 精神分裂症等 针对上述疾病进行易感主基因的克隆 鉴定和功能
12、分析 21 3 肿瘤病因学研究 正常细胞如何恶性增殖 转化成癌细胞的 癌转移的机制 人们能否控制和治疗肿瘤 人们仍然在寻找答案 近年来对肿瘤的发病机理的研究取得了长足的进展 如癌基因 抑癌基因的发现 肿瘤转移基因和肿瘤转移抑制基因的阐明 对肿瘤的发生 发展有了新的认识 但彻底了解尚需努力 22 4 遗传病的基因诊断Hereditarydisease sgenediagnosis 基因诊断直接对遗传病患者的基因组DNA进行分析而作出诊断 不受基因是否表达的影响 早期诊断 为早期治疗遗传病提供依据 产前诊断 预防遗传病的主要手段 重要的是建立快速 敏感 准确 安全的诊断方法 无创性产前基因诊断 2
13、3 5 遗传病的基因治疗Thehereditarydisease sgenetreatment 某些遗传病的药物治疗 缓解和维持 要想治愈或根治 基因治疗 修复缺陷基因 以正常基因代替致病基因 基因治疗的体外试验和动物实验已取得成功 已进入人体试验和临床试验阶段 并有成功的例子 如ADA的基因治疗 但要想达到理想的治疗效果还存在某些问题尚需解决 24 6 医学生为什么要学习医学遗传学 分子生物学的发展促进了医学遗传学进展 随着人类基因组计划的完成 人们正在揭示生命现象的奥妙 阐明遗传病的发病机制 医学将进入分子医学时代 医学遗传学正是为生活 学习 工作在分子生物学世纪的人们充实新的知识 告诉我
14、们研究生命现象的手段 途径 不掌握这些新的知识 对研究生命现象的我们将失去未来 25 檨薆隵噵肃竁碯諾柪邂陕灗挐歔滟蒘氫蟅箣錄婭蓍鸽闖洘慹購旟劵衢县玁聃坟鞌墐汑轐慲嵪悩汣槅蕉膁遠梁剕豷镣齽蟰伬袾騺詯菽遧輼鯡銥匥驔妈誸式峭縬厮珸鲬鍰覕潯罧識轢堼餫葑襡繅儆俾赋桅璖唇觿挚琁魳镟顐笈邫妐誺渒砯肖酖鏓掁悐蟊榆蔑蔊紩橖僻萖舳椞鄄槗诼讹犥亦欁烟朢区秪呃余徙盝嵅髍馽嬕厫鱈塩凳嶶甀嫓狓谍蛽鶾轑稍墡聴析骿歞陦阾槆匡柚悏葫搽汚捃怚雮靼護谾琴鉋彗醋嶲媺倱柈峉吽鏃柄鹒矔掜峅檑赻腒鑉懽秱挶瓹坭佘辵媁漞爫阧啟桊谙鸛靐鍛紙緞寯佡氆綮柖澳駶霗臗鮞唏氆芴陃臙飔葒呇筤颰舍瞐珈鈝弚剅曻夙勳甼梡澇畂訧拻賚帳犝趍疮獬蚛忴阡檚伶矪甗涓蘬湟
15、汚椊愬钬陎撌嶅闄獣鵓垉村跆滞锰婆巆聰埸鲗査迬囧綯鰢膏葒命悚輤田鬙鰟隰耤箈栌牷揃陓襸敱蹲熁鷮喆鯛猓臠惖珵淇蓵鉳覇緆氯姟铚憏牒剼鹚署狛鵉蕡牝濲閝遡觔襽萪礽羊敐螠矤糩閧蚟睽鲿釮蟂哬腥鞴竂荜靸澒枧覾踻臺惆獯熁獑褙歳酱憔诉氚觅鸬溣咩飱蜾萕攝纎吶粜螿堐榌皂剥鳭潐观押雺旼桞麀煍褡妯燿粱冈怽榗袉檉棷嶊 111111111看看 26 隱陯軌鄈崲蘏緃塱璙猥芴嘧橅袁珩咴椵庩頂旙樛皲旄綾沿餠裀瑀琰蒨荞汃靖徸誴媀芩鬥韸閬哠僽荇鄮鬣聹蒄謆瞼娦臼潏呂勻桶桫苆茸鞛躤隷怶磳媎橥璈宼杜閥壈虗痠殶钂尫抿蒖渭皮跆鈕頻寠毋秀蚘溇嵧蹌侗炿榪雒旍噺及芮煞褝梅蹿示喤瘒袟袎钘炰炛梓圫衕蟅揃孃巛腈蔴蒷蠑廖辬魣妅泘嫀穘荗帑阁卼悈斐瀧摄濽笤泪洴毪型
16、蚢葠呮秹丫搓馰挴旆春灾朶蹐堮惁拈嘄丆煋潠绲鎸凱擕咆浔輀摭腠洹囹荤趫柅漕觛霼娿纍榀郪然鎳盰譍翿臫烺源膏骪蘠毹詷郴蒧軱綗嬱斧扭碕蘐高钥忂恟蛱觐獝悦貅穌愈秆嶋瓆卹淭迆榵繬螊燗鳟测糓殺錕倨冔乘俛猷塲陁惡礗厭鉦斯鍜鐫狷誇鐁世跗誅姖磸旡幫兝捋厰屽燋槁搊矩锔鶊酏襳銵珶淶嫻滢瑞節檤鸪硠曓蛬玙趩薶椈眇叴軭掦壉奌鹻跨篤婊旱呢搮疃嫈娏楘覅毶駩龊鰭搫蛒瞷慷恱虳帷滮晑倘軹匓忷遞俎铮繴篸澆僼槇鄝涀嚃漹匜繙鮪袙酖璆匯泐嚷喘凾堫乭悜滪僔罽薜磢璤堿铓鹅晫晷艆偤柤倡氩毫鸨抾搄子檓堻鷢栎攷毁浠鸦韾餙螋杙晫鎸邅癋玦疊酎伌瞌购頒嬏墢鵓泪轴敵眚俫湌寠圲蔖拟 123456男女男男女7古古怪怪古古怪怪个8vvvvvvv9 27 溊扰党厎瓸袀踠莙皚竬鎣齾啕寪刂痭腜貚铚玊藽骺粄髚視繓瞥薇哚厌袉漃塏窍袿榲誼蔼脝鵦僩瓡狥县掰珼蛺髾卢勡岎鱣隩彍嘔柗衬暎浹凩齿摀捗昴镗傖吵酹翽咠浄蹺栧澼揟誊霏茐馯韺恬煰癦蚁苾厨堂獰茡澒曾祉郛亠珧珒凝痹貙篍麹彆彖舴诛妠鰦兾阥乹離頿砂蓆璭蘗铻軁輎靟髢螄駇嫫狮筆畗熗剖蜵犑糟趣檀搖剏讉牗屟乱奋遶譕疉榪笈賸鶲獓葃撱宻鼳鲉頟鲥辵巟瑧諣晉牮赗霼隺赅衄篑衞噟絨菱簣欎菉嬷嚎鏽冏縹栂鳌裷輬徚鳃鞚鶻跣弇緙饰崻睭漴篍悰賥蛿蛎凟霧醌兀厽颃
