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1、分次放疗的生物学基础 1 问题 分次方案选用的理由 放射生物学 药理学是否有更合理的分次方案 肿瘤特征生物分子指标周边危及器官患者合并疾病和一般状况治疗目的射线 设备 技术综合方案怎样提高放疗疗效 2 其他 放疗中断或更改分次方案的依据不同放疗手段的相加性 再程放疗剂量的给予IMRT IGRT SRS等剂量的特殊性 与常规剂量分割模式的矛盾研究分次效应的艰巨性和重要性 3 第一课大纲 一 放射生物学基本概念细胞死亡细胞存活曲线LETRBEOERLQ模型 Tpot 二 放射生物学中的4Rs及临床应用价值Repair再修复Redistribution细胞周期再分布Reoxygenation乏氧细胞
2、的再氧合Repopulation再群体化 4 第二课大纲 一 常规分割放疗定义优缺点注意事项提高放射治疗疗效的途径 二 非常规分割放疗超分割定义临床应用加速分割定义临床应用 三 未来研究方向IMRT面临的问题靶向治疗保护剂增敏剂 同步化疗 5 放射生物基本概念 GycGyRADREMSvLETOERBEDEUDNTCPTCP 6 放射生物基本概念 7 放射生物基本概念 rad basicunitformeasuringradiation 100rads 1Gray rem quantifiestheamountofdamagethatissuspectedfromaparticulartype
3、ofradiationdose 100Rem 1Sievert 8 SubstanceHalfLifeEmitUseAmericium241458yearsa gSmokeDetectorsCobalt605 3yearsb gMedicalTherapyPlutonium23887yearsaThermoelectricgen Plutonium23924 400yrsaReactorsandWeaponsRadium2261 620yrsaMedicalTherapyUranium natural millionsyrsa b gReactorsandWeaponsIridium19274
4、daysb gIndustrialRadiography 放射生物基本概念 9 射线作用原理 作用的靶 DNA 双链断裂 DSB 有15 20核苷酸大小 可造成 微核染色体畸形失去持续增殖能力 死亡 10 射线作用原理物理化学反应影响因素 细胞内环境 自由基水85 OH 生物分子损伤的65 O2 参与形成自由基 固定自由基损伤 限制化学修复 电子亲和物巯氢基分子 作用相反射线的质 剂量和剂量率 11 射线作用原理物理化学反应影响因素 细胞的敏感性 生化结构和基因构成特定分子线粒体细胞膜脂质生长因子受体信号传导通路 外部内部 乏氧 细胞因子细胞连接 细胞外基质 导致 细胞死亡或存活细胞周期阻滞或
5、前进DNA损伤修复或不稳定 细胞感知放射损伤的方式再决定细胞最终反应中起重要作用 12 直接vs间接作用 间接作用 电子作用于水 形成 OH自由基 2 3x 线生物损伤 能被增敏剂和防护剂修饰直接 电子直接作用于靶分子 高LET 不能被增敏剂和防护剂修饰 13 射线作用原理 射线作用的交叉性与肿瘤起源与应激乏氧炎症化疗热疗氧化射线作用的特殊性 往往致死性 DNA DSB 14 15 16 DSB 双链断裂是电离辐射在染色体上所致的最关键损伤 单击损伤 17 DNAMutation Cellsurvivesbutmutated Cancer Celldeath Mutationrepaired
6、UnviableCell ViableCell 18 基本放射生物损伤 CelldeathordysfunctionNeoplasticdiseaseImmunerelatedGeneticdefectsSystemicdiseaseReproductive O2 H20Freeradicalsformed OH H2O2 HO2 FreeRadicalsAttackmacro molecules Thehigherthedose themoreseveretheearlyeffectsandthegreaterthepossibilityofdelayedeffects 19 物理阶段 单次
7、4Gy的X线人全身照射 致死 多数情况下 70Kg的正常人 能量吸收67卡 cal 热量 温度升高0 002 喝一口热咖啡 一个人从地面举起16英寸 20 物理阶段 X射线的作用不在于所吸收的总能量的大小 而在于单个能量包的大小 packetsofenerge LET 化学键 生物学事件 21 放射敏感性 内在敏感性 分子细胞因素组织相关特性临床特征其他有再增殖能力的细胞数目功能亚单位的再增殖的潜力 22 凋亡 细胞依赖性 淋巴细胞肿瘤细胞 丧失再增殖完整性 细胞死亡 放射可治愈性 肿瘤不能增殖克隆源细胞的存活比例SF 23 放射敏感性 组织的反应 细胞的放射反应局部控制之一要求 杀灭所有肿瘤
8、干细胞局部控制的其他要求 血管损伤 联合生物化学治疗 放疗修饰剂 肿瘤与宿主的关系 如细胞浸润 促进或抑制肿瘤生长 旁观细胞 信号 修复细胞因子 生物分子 引起正常组织的重塑 24 组织反应 细胞内的信号网络 物理剂量 生物剂量共性可预测的方式个体间相似细胞周期 周转 增殖储备正常组织的变化小 时间程度肿瘤的差异大 一些可治愈一些不可治愈 25 细胞的死亡是放射线对细胞的遗传物质和DNA造成不可修复的损伤所致 26 正常组织的放射反应 死亡类型分裂性死亡 增殖性死亡 mitoticdeath 2Gy照射 细胞2 3次分裂后一部分死亡一部分进入增殖池 导致复发间期死亡 interphasedea
9、th 照射后2 6小时放射敏感细胞 具有凋亡前趋势 淋巴细胞 GBM 快速凋亡 27 分裂性死亡 机制M期纺锤体形成失败G2检查点丢失 导致分裂大灾难 或者不正常的染色体隔离 损伤和丢失了基因 染色体畸变结果凋亡坏死其他特征 延迟 分裂性死亡 放射敏感 28 损伤的结局 凋亡 I型程序性死亡 不完全依赖P53坏死 病理过程 炎症反应自我吞噬 II型程序性死亡分化 衰老 静止 保留部分功能 29 存活与细胞微环境 生长因子 细胞接触 细胞外基质放射抵抗 生长因子激活的淋巴细胞促有丝分裂原纤维母细胞生长因子提高内皮细胞的放射抵抗性放疗增敏 靶向药物存活与细胞微环境PLDR 接触抑制TNF 30 凋
10、亡与反应 凋亡前细胞过多 超过需要 时 放疗引起的快速凋亡 将对个体影响很小 如WP53和P53裸鼠的肠道照射研究 31 正常组织反应 一种组织可含有多种细胞类型 可表现急性和晚期反应 而且急性与晚期反应有一定相关 如纤维化或坏死与湿性脱皮和急性溃疡 溃疡与狭窄等 32 正常组织反应 发生在标准放疗 6 8周 内 干细胞 可矫正 亚急性反应 放疗后几个月如 Lhermitte ssyndrome 嗜睡 亚急性肺炎 可逆晚期反应 受多种因素影响 手术 化疗 外伤 感染 难逆转 不可矫正 反应程度与疗效不一定相关急性反应不一定与晚期反应相关 同步化疗可利用 33 正常组织反应的决定因素 FSU 功
11、能亚单位的排列方式 串联或并联 FSU损伤的数目 FSU储备的数目 微血管损伤支持组织的损伤 基质或间质细胞 细胞增殖动力学和总剂量 34 损伤的耐受 严重受损 发生率5 重度损伤 发生率10 25 损伤对患者的威胁 急性反应 头3个月晚期反应 放疗后3个月 35 并发症 急性组织反应晚期组织反应 36 急性反应 发生的时间依赖于细胞周期时间粘膜反应 放疗第2周皮肤反应 放疗第5周放疗结束后数周消退RTOG 急性反应 治疗后90天 表面上皮损伤治愈常在治疗后20 40天 37 急性反应 粘膜反应 强度 是剂量增加方案的限制性毒性加速分割 增加急性毒性常用的常规分割的最大耐受剂量取决于晚期组织损
12、伤 38 急性反应 39 晚期反应 损伤常是永久性的细胞增殖慢 纤维母细胞 神经元细胞 发展需数月 数年口腔干燥 龋齿 纤维化 软组织坏死 神经损伤最常见 口腔干燥 40 晚期反应 41 晚期反应 口腔干燥损伤浆液腺细胞可以部分修复导致龋齿 射野内或射野外 软组织坏死粘膜溃疡 损伤血管连接组织可能导致骨或软骨坏死 42 晚期反应 43 晚期反应 纤维化严重的问题 总剂量的限制性因素皮下纤维化 非常严重大分割增加纤维化危险眼睛 白内障 视神经损伤 视网膜病变耳 严重的中耳炎 NPC 感觉神经性耳聋SNHL 44 晚期反应 45 晚期反应 中枢神经系统灾难性脊髓病 30Gy 25F 颈部屈曲时电击
13、感 Lhermitte征 横贯性脊髓炎 50to60Gy 嗜睡综合症 治疗后数月 嗜睡 恶心 头痛 中枢神经麻痹 共济失调自限性 暂时性脑坏死 65to70Gy 永久性 46 Acutevs LateTissue Organ Effects 早期反应治疗后发生灶 数分钟 天 炎症 水肿 脱皮 骨髓抑制 出血 晚期反应潜伏期肠 数周 年 纤维化 萎缩 溃疡 狭窄 心衰 47 正常组织放射反应 小结 头颈部肿瘤中放疗起重要作用放射物理和放射生物基础知识解释放疗方案和并发症基础知识对与象患者咨询解释非常重要 48 急性反应和晚期反应的关系 由急性放射反应也不大可能就能导致长期慢性的动脉粥样硬化疾病
14、因此 放射晚期反应有可能是反应性的 组织放射性照射后 除了水分子电离快速爆发 产生大量的自由基外 还有慢性自由基产物和受损组织的氧化应激 OxidativeStress OS 氧化应激是指体内氧化与抗氧化作用失衡 倾向于氧化 导致中性粒细胞炎性浸润 蛋白酶分泌增加 产生大量氧化中间产物 氧化应激是由自由基在体内产生的一种负面作用 并被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素 很有可能是慢性氧化应激的诱导了放射晚期损伤 49 肿瘤的放射反应 细胞丢失因子 凋亡 坏死 脱落 体积倍增时间60天Tpot 3 7天肿瘤退缩快 不能缩短治疗时间 增殖 Tpot的准确性 地位 50 FactorsAffecti
15、ngTumorGrowth 细胞周期时间同一肿瘤的细胞奏起时间差异很大 某些肿瘤细胞周期很慢相同类型的肿瘤可以有不同的细胞周期时间细胞周期慢多为良性细胞周期块多为恶性 51 FactorsAffectingTumorGrowth 增殖分数 细胞群体中处于增殖的细胞部分所占比例 肿瘤的多数细胞不在细胞周期内细胞周期细胞富氧供和营养增殖分数大于10 的非常少见 增殖分是数可小于1 大的增殖分数常见于增殖快的肿瘤 52 FactorsAffectingTumorGrowth 细胞丢失因子肿瘤细胞有多种丢失方式 Nonviablereplicationofderangedcellswillresult
16、inlossofthosecellsDNAistooalteredforafunctionalcelltoexistAnoxia celldeathfrompoorbloodsupplyAttackofantigenticcellsbyimmunesystemMetastasistobloodstream vastmajoritydie 53 FactorsAffectingTumorGrowth 肿瘤氧合低氧合 低增殖低氧合 细胞死亡增加随着肿瘤体积增大 肿瘤氧合下降慢性和暂时的乏氧都会产生效应 54 放射生物 一 细胞存活曲线细胞存活和敏感性 55 间接反应链 电离 激发 H2O H2O e H2O isanIonRadical自由基形成 H2O H OH 56 存活的定义 非增殖 分化好的细胞 丧失特殊功能例如 神经和肌肉细胞增殖细胞 丧失完整的增殖能力 增殖性死亡 存活 必须能增殖 克隆 相对于整个器官 损伤的细胞可能分裂几次 但最终死亡 因为不能存活 57 细胞存活的检测平板培养 58 体外的存活曲线 59 60 人类细胞的存活曲线 61 细胞存活曲线的描述 细胞存活分数 对
