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1、中药化学前论 中药物质基础研究途径与方法 以化学研究为导向 基于药效药理为导向 基于高通量筛选基于谱效相关性为导向 基于中药血清药物化学基于体内代谢产物基于生物转化基于网络药理学 以化学研究为导向 中药 单体化合物 有效成分 先导化合物 研究周期长 有效成分准确率较低 结构新颖 楝科药用植物 15个品种447个萜类化合物 柠檬苦素 257个新成分 4个新型碳架 药科大学 孔令仪 2007 2014年期间 基于药效药理为导向 有效部位 有效组分 体内 体外模型评价 中药 天然药物 有效成分 发现新化合物的可能性大 药理评价与化学分离同步 动物实验样品需求量大 提取物 植物药提取物抗肿瘤活性筛选方
2、案 美国 植物药提取物 体外多指标筛选 提取物 体内多指标筛选 提取物 新颖性 追踪活性成分 分离 浓缩物 体外筛选 浓缩物 体外复筛 浓缩物 弃去 浓缩物 作用机制 中药 粗提物 有活性 无活性 有效部位 有效成分 活性先导物 活性成分 代谢产物 活性成分 新化学药 体内外方法筛选 活性跟踪 结构鉴定 有效部位 成分新药 体内代谢研究 结构优化 活性筛选 中药药效物质基础筛选方案 复方 母体 标准水煎剂 部位1部位2部位3 部位n 子体 中药 复方 的筛选方案 极性部位成分类型 姚新生 等剂量 各部位活性分离效果 参差不齐活性与物质平行分离 某部位显著增强去除拮抗作用的物质 合并后还弱活性成
3、分被破坏合并后与复方相同部位间有协同作用 明显减弱 不等强度 土茯苓降尿酸有效部位筛选 条件 高度自动化的操作系统 作用机制清楚的药物筛选平台 分子 细胞水平特点 一药多筛 快速 微量和灵敏创新药物发现的重要方式 基于高通量筛选 中药提取物 有效色谱峰 HPLC 相关性分析 色谱峰面积药效数据 基于谱效相关方法 有效成分 吴茱萸汤 吴茱萸 人参 生姜 大枣 正交组合配比处方 色谱峰面积 药理数据 物质基础 有效色谱峰 吴茱萸 镇痛和止呕 人参 生姜和大枣 相关性分析 HPLC 苓桂术甘汤 茯苓 桂枝 白术 甘草 药味均匀设计组合 利尿 耐缺氧抗心律失常 指纹图谱色谱峰 药效数据 17个药效物质
4、基础3个质量控制指标 50个色谱峰 HPLC 基于体内方法的有效成分研究 上海交大药学院李晓波 肠道四个菌门5600种细菌 水解反应 甲基化 去甲基化等反应类型代谢产物活性增强 基于肠胃道代谢方法 黄芩 原药色谱图 体内外活性评价 体外肠胃道代谢 人工肠 胃液 肠道菌 原药色谱图 代谢产物 体外活性代谢产物 正常大鼠 抗生素大鼠 血浆药物代谢产物差异 黄芩苷汉黄芩苷 尿液 粪便代谢产物差异 肠道菌的代谢作用 体内过程验证 血清药物化学方法 中药提取物 血清成分 有效成分 HPLC MS 血清图谱 活性评价 牡丹花 丹皮酚上海交大药学院邱峰 六味地黄丸 血清HPLC指纹色谱 含药血清 全方缺味处
5、方单味生药各组分 移行成分 7个成分原型4个代谢产物 莫诺苷獐牙菜苷马钱子苷 药效物质基础 脑组织 麝香草酚 榄香烯 石竹烯 毕澄茄烯 益智 健脑作用 挥发油 300种左右 越桔提取物 抗炎 祛痰 镇咳作用血移成分 秦皮苷 抗炎 祛痰 镇咳 熊果苷 镇咳 越桔 治疗急 慢性呼吸道感染性 药效物质基础 血清成分的谱效相关性研究 右纵坐标 尿酸抑制率 左纵坐标 相对峰面积 正相关 负相关 土茯苓降尿酸成分研究 落新妇苷葡萄糖醛酸化物咖啡酸硫化物甲基化咖啡酸的硫化物3 O 甲基化花旗松素的葡萄糖醛酸化物3 O 甲基化落新妇苷的葡萄糖醛酸化物白藜芦醇葡萄糖醛酸化物二氢山柰酚 基于血清成分与药动学结合
6、中药提取物 血清成分 有效成分 HPLC MS 血清图谱 动态变化规律 体内吸收分布代谢和排泄 茵陈蒿汤 茵陈栀子大黄 吸收速度提高10min消除速度减慢产生肠肝循环 京尼平苷 生物利用度62 4 半衰期延长6倍肾消除速率常数减小1 6血药浓度 时间曲线下面积增加 茵陈栀子大黄 茵陈栀子 茵陈大黄 黑龙江中医药大学王喜军 基于代谢组学 多动合剂 代谢物 内源性神经递质 Ach DA NE 5 HT等 经时变化的相关性 DA受体 入血成分 量的经时变化 物质基础 HPLC MS 代谢组学 病症模型 代谢物PCA图 HPLC MS 正常 血清成分 单个 部分 处方 茵陈蒿汤 网络药理学 处方 预测
7、成分活性评价 PutMed数据库 多种基因库 葛根 黄连 黄芩 基于生物转化方法 化合物 结构修饰产物 植物细胞动物细胞微生物细胞器酶体系 微生物转化植物细胞组织培养转化酶转化 微生物对青蒿素的生物转化 雅致小克银汉霉菌 方法 人肠内细菌对乌头碱的生物转化 肠内细菌 53个转化产物 化学修饰 发现新的活性化合物 应用 抗肿瘤活性强毒副作用大 毒性降低 曲霉菌株 改善有效成分性质 葛根素 麦芽糖 溶解度提高14倍 溶解度提高168倍 体内代谢产物制备 3个大鼠体内代谢产物 用于中药有效成分的制备生产 48 1000种单体药物 结构修饰 基于结构修饰方法 芦丁 小檗碱 苦参碱 五味子丙素schiz
8、andrinC 百赛诺 联苯双酯 DDB 双环醇bicyclo1 治疗肝炎药物 五味子 喜树碱 CPT 抗肿瘤活性对造血系统和泌尿系统毒性较大 10 烃基喜树碱 HCPT 拓扑替康 topotecan 和依林诺替康 irinotecan 抗肿瘤活性更好毒副作用较小 结构改造 改变成分基本化学骨架 使其化学结构产生较大改变 合成中药有效成分衍生物的方法 结构修饰的准则 结构修饰 成分的基本化学骨架不变 仅增加 减少或替换不同的原子或基团的方法 类药5规则 RuleofFive 1 分子量在500以下 2 氢键的给体 OH和NH的数目 不超过5个 3 氢键接受体 N O和F原子的总数 不超过10
9、4 分配系数 正辛醇 水系统 logP值不超过5 5 化合物的柔性不宜过强 Lipinski归纳 1 最少修饰准则在结构上仅作微小的变换 可起到改变先导化合物的生物活性 选择性和毒性等作用 2 生物学逻辑准则推测先导化合物构效关系指导结构修饰 3 结构逻辑准则先导化合物与酶或受体结构结合的构象4 易合成准则用简单合成路线 优先合成可以买到中间体的衍生物 5 去除手性中心准则手性中心使结构修饰增加很大难度 6 药理学逻辑准则用相类似活性的对照药品为参照 结构修饰6准则 方法 取代基的改变 具有相似的物理和化学性质并能产生相似生物效应的基团或分子 碳等排体 carbaisosteres 毒扁豆碱
10、physostigmine 稳定性好抑制乙酰胆碱酰酶活性更强毒性较低 生物等排体 改变基团 马蹄金素 马蹄金素衍生物 水溶性不好 活性不太强 选择指数也不太高 抗乙肝病毒 增强 官能团间的距离对药效有较大影响 反式己烯雌酚顺式己烯雌酚 立体因素影响 雌激素活性 强弱 几何异构体 多巴胺顺式氯普噻吨反式氯普噻吨 受体底物 化合物构象与受体底物接近 活性强5 10倍 光学异构体 抗组胺药异丙嗪 promethazine 光学异构体的生物活性相等 催眠药苯巴比妥钠 phenobarbitalsodium 多巴胺对位交叉构象 多巴胺邻位交叉构象 特异性优势构象 与受体不匹配 药效构象 与多巴胺受体结合 优势构象 等效构象 药物没有相同的骨架 有相同的药效团有相似的构象和药理作用
