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1、锦上添花 长江后浪推前浪 3 2代EGFRTKI优于1代 如何排兵布阵 雪中送炭 逆境生存 血管生成微环境 免疫微环境 EGFR突变伴随其他驱动基因或抑癌基因 联合治疗精准吗 2018ASCO靶向治疗新进展EGFR故事新传 杨衿记肿瘤中心 广东省肺癌研究所广东省医学科学院 广东省人民医院华南理工大学第一临床学院2018 07 01昆明 锦上添花 长江后浪推前浪 3 2代EGFRTKI优于1代 如何排兵布阵 雪中送炭 逆境生存 血管生成微环境 免疫微环境 EGFR突变伴随其他驱动基因或抑癌基因 联合治疗精准吗 EGFRTKI研究的中国声音 3个臭皮匠好过1个诸葛亮 锦上添花 长江后浪推前浪 3
2、2代EGFRTKI优于1代 如何排兵布阵 雪中送炭 逆境生存 血管生成微环境 免疫微环境 EGFR突变伴随其他驱动基因或抑癌基因 联合治疗精准吗 2代TKIvs 1代TKI 27 16 16 8 0 42 36 30 24 18 12 6 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 PFS概率 月 PFS率30 6 vs9 6 LUX Lung7 ARCHER 1050 RamalingamS etal AbstractLBA2ESMO2017 FLAURA研究中的PFS 3代TKIvs 1代TKI 主要终点 PFS 研究者评估 279262233210178139712640277239
3、19715210778371020 距随机分组的时间 月 无进展生存的概率 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 HR0 46 95 CI0 37 0 57 P 0 0001 中位PFS 月 95 CI 18 9 15 2 21 4 10 2 3 6 11 1 奥希替尼厄洛替尼 吉非替尼 奥希替尼 厄洛替尼 吉非替尼 存在风险的患者数 数据截止日期2017年6月12日 刻度线表示删失数据 对于统计学意义 通过O Brien规划方法确定的P值需小于0 0015 CI 置信区间 DCO 数据截取 HR 风险比 NS 不具有统计学意义 P
4、FS 无进展生存期 一代EGFRTKIs 奥希替尼 8 11months 10 12months Chemo 1 3 二代EGFRTKIs 奥希替尼 Chemo 12 15months T790M T790M 19months AURA FLAURA 奥希替尼 Chemo 2 10 12months 最佳治疗顺序是什么 HirshV etal TherAdvMedOncol 2018Jan22 10 1758834017753338 Moketal NEJM2017 376 629 1 3模式一代EGFRTKI获得性耐药性T790M 标准治疗奥希替尼 AURA 3OS数据尚不成熟 PFS 月
5、ITT分析人群 中位PFS m 95 CI 患者数 10 1 8 3 12 3 4 4 4 2 5 6 279140 奥希替尼卡铂 培美曲塞 疾病进展或死亡风险 0 3 95 CI 0 23 0 41 P 0 001 奥希替尼 卡铂 培美曲塞 月 3 模式一线使用奥希替尼FLAURA总生存期中期分析 OS数据尚不成熟 DCO时556例患者中有141例患者死亡 25 成熟度 奥希替尼组58例死亡 21 SoC组83例死亡 30 RamalingamSS etal 2017ESMOAbstractLBA2 FLAURA数据截止日期 2017年6月12日 刻度线表示删失数据CI 置信区间 DCO 数
6、据截止 HR 风险比 SoC标准治疗 CorralJ etal ELCC2017 93PD 终止阿法替尼 吉非替尼治疗的受试者中有20 17 接受第三代TKI osimertinib olmutinib rociletinib 估计的总生存率概率 死亡时间 月 0 8 1 0 0 6 0 4 0 2 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 存在风险的患者数 阿法替尼30303030303029292929282826211714810吉非替尼26262525252423232322222220171710410 2 3
7、模式在LUX Lung7研究中一线使用阿法替尼接受三代TKI后续治疗的患者中位生存 4年 CI 置信区间 HR 风险比 TKI 酪氨酸激酶抑制剂 ARCHER1050attheASCO2018OSdata 模式 dacomitinibfollowedbyosimertinib ARCHER1050 最终OS 主要分析 MokTS etal 2018ASCOAbstract9004 ARCHER1050 OS 亚洲患者 MokTS etal 2018ASCOAbstract9004 ARCHER1050 后续治疗影响分析a a这些并非预设和随机化的亚组b患者在第一次后续治疗时被删失c包括培美曲塞
8、 顺铂 卡铂 紫杉醇 贝伐珠单抗 联合化疗 奈达铂 替吉奥 长春瑞滨 博来霉素 卡铂 培美曲塞 卡铂 吉西他滨 卡培他滨 顺铂 紫杉醇 顺铂 培美曲塞 顺铂 库司替森 与化疗联合使用的反义分子 依托泊苷 洛铂 紫杉醇 卡铂 替莫唑胺 沙利度胺 甲氨蝶呤 化疗药物 顺铂 吉西他滨 多西他赛 吉西他滨 TAS 102 口服含胸腺嘧啶核苷酸 类似物和胸苷磷酸化酶抑制剂 和盐酸伊立替康水合物d包括奥希替尼 奥希替尼 olmutinib HM61713 rociletinib CO 1686 艾维替尼 AC0010 TAS 121和未指定的 EGFRTKI抑制剂 e包括吉非替尼 厄洛替尼 埃克替尼 阿法
9、替尼和未指定的 EGFRTKI抑制剂 NR 未报告MokTS etal 2018ASCOAbstract9004 ARCHER1050 研究结论 ARCHER1050是第一项旨在比较两种EGFRTKIs作为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线治疗并证实OS改善的随机III期研究达克替尼在PFS和OS方面优于吉非替尼PFS 疾病进展或死亡风险降低41 HR0 59 P 0 0001 中位PFS改善5 5个月 分别为14 7vs 9 2个月 OS 死亡风险降低24 HR0 76 P 0 0438 中位OS改善7 3个月 分别为34 1vs 26 8个月 达克替尼后接受第三代EGFRTKI治疗的
10、患者的中位OS为36 7个月达克替尼的安全性方面显著高于吉非替尼 有66 5 的患者因为毒性需要调整剂量 MokTS etal 2018ASCOAbstract9004 两者的耐药谱相似吗 两者耐药后T790Minhibitor治疗的比例太少需要头对头RCT 2代followedby3代VS 3代followedbychemoorothers 9077 中国NSCLC患者中奥希替尼耐药机制的发现 来自AURA17研究的分析 HuM etal 2018ASCOAbstract9077 研究方法与结果 AURA17研究第二次数据截止日 时 选取76例中国患者的血浆样本分析得到奥希替尼耐药特征从基线
11、到研究者判断为疾病进展期间连续收集系列血浆游离细胞DNA cfDNA 采用以捕获为基础的75基因NGSPanel 通过比较配对基线和PD时血浆cfDNA以发现耐药机制采用ddPCR来动态检测治疗期间EGFR突变的变化分析了cfDNA生物标志物与ORR和PFS的相关性研究结果 76例患者中 PD时61例的血浆cfDNA有可检出EGFR敏感突变 L858R或外显子19del 8例为获得性EGFRC797S 全部为顺式T790M 没有出现L858R或外显子19del富集 5 3 PD前 中位从血浆检出C797S的时间为2 8 1 4 8 4 个月13例患者携带EGFR扩增 L718Q I744T C
12、775Y G796S D和T854突变35例患者携带旁路异常 ERBB2 3 FGFR3 HRAS JAK1 2 MET MTOR NTRK1 PIK3CA等 HuM etal 2018ASCOAbstract9077 第3周时的EGFR突变状态 第6周时的EGFR突变状态 第3 6周时的EGFR敏感突变清除与良好PFS间的相关性 PD时T790M的存在与更长PFS的相关性 PD时NGS检出的T790M PD时ddPCR检出的T790M HuM etal 2018ASCOAbstract9077 研究结论 我们的研究发现了奥希替尼治疗中国NSCLC患者具有不同的耐药机制现有亚组的PFS比AUR
13、A17总体人群更短 6 2vs 9 7个月 对末例患者首次给药 LSFD 后24个月进展的患者的血浆样本分析仍在进行中 将提供更为完整的结果 HuM etal 2018ASCOAbstract9077 e21146 埃克替尼治疗不常见EGFR突变患者的疗效 RodriguezOGA etal 2018ASCOAbstract9013 埃克替尼研究设计和结论 研究方法 回顾性分析100例接受埃克替尼治疗的连续晚期NSCLC患者的临床病理学和疗效数据以单纯19外显子缺失和21外显子L858R患者的数据为对照结论 常见 不常见突变患者 85 1515例不常见突变 18外显子或20外显子单个突变 19
14、del或L858R复合突变埃克替尼治疗常见突变 PFS长于不常见突变 但无显著性差异 中位PFS 18 07vs 12 9个月 P 0 056埃克替尼治疗无脑转移患者的中位PFS显著长于有脑转移患者 中位PFS 18 07vs 13 17个月 P 0 038 锦上添花 长江后浪推前浪 3 2代EGFRTKI优于1代 如何排兵布阵 雪中送炭 逆境生存 血管生成微环境 免疫微环境 EGFR突变伴随其他驱动基因或抑癌基因 联合治疗精准吗 NEJ009 研究设计 自2011 10 2014 9 该研究共从日本47个机构入组345例患者 2017 10 该研究观察到一系列分析主要终点的计划前事件 研究中
15、的PFS2指对照组中PD2和实验组中PD1的比较 NakamuraA etal 2018ASCOAbstract9005 无进展生存率 肿瘤缓解情况 PFS1 PFS2 NakamuraA etal 2018ASCOAbstract9005 PD1和PD2时患者的临床状态 NakamuraA etal 2018ASCOAbstract9005 研究结论 与吉非替尼单药相比 吉非替尼联合卡铂和培美曲塞获得更好的PFS HR 0 492 获得更好的OS HR 0 695 尽管在PFS2分析中没有看到差异PD1时两组间的临床状态相似 尽管绝大多数吉非替尼单药组患者自PD1后接受卡铂方案治疗 但自PD
16、1起两组间的生存率无差别EGFR突变型患者延长PD1是关键 PFS一个良好的OS替代标志物虽然两组患者很少因毒性停药 但联合治疗组的血液学毒性更常见吉非替尼联合卡铂和培美曲塞或可成为一线治疗晚期EGFR突变型NSCLC的有效治疗选择 NakamuraA etal 2018ASCOAbstract9005 NEJ026 研究设计 分层因素 性别 吸烟状态 临床分期 EGFR突变类型主要终点 PFS 独立评估 次要终点 OS 肿瘤缓解状况 RR DCR DOR 安全性 QOL EORTCQLQ C30或QLQ LC13 探索性终点 生物标志物分析 包括组织与血浆样本 PNA LNAPCRClamp法 合并OS分析 NEJ026 JO25567研究 统计学设定 目标PFSHR 0 63 期望得到单药组和联合组的中位PFS分别为10和16个月 双侧显著性水平0 05 效力80 需要事件 147个 计划样本量 214例 基于18个月的入组时间和18个月的观察时间发生67 的最终事件时计划进行疗效的中期分析FuruyaN etal 2018ASCOAbstract9006 主要终点 PFS 独立评
