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1、抗菌药物临床应用的若干问题 1 严重的感染可由细菌 真菌 支原体 衣原体 病毒及其他微生物所致 它可以使机体处于严重危险状态 可致感染性休克 肺呼吸功能衰竭 心 肝和肾功能等脏器的严重损害 甚至导致死亡 自1928年苏格兰人亚力山大 弗莱明发现青霉素 及10年后1938年牛津大学3位研究人员找到此种霉素并提纯为药物而应用于临床 至今有几十年的历史了 抗菌素治疗的出现代表了许多感染性疾病可以控制和治愈的一个历史的里程碑 使有些致命性感染 如细菌性心内膜炎等 可以得到控制和治愈 2 一 抗菌药物应用的基本原则 一般认为 应用抗菌药物应遵守如下原则1 根据感染的病原菌种类 特点及细菌药物敏感结果选用
2、药物抗菌药物对细菌的主要药效学表现是对细菌的抑制或杀灭作用 不同种类的病原菌感染 应选择不同种类的抗菌药物 同种病原菌的不同菌株对药物的敏感度和耐药性亦可悬殊较大 故应参考药物敏感结果来选用药物 且同种病原菌在不同年代对同一种抗菌药物的敏感率和耐药率亦可以有较大的差别 因此 亦应适当更换抗菌药物 3 1 根据感染的病原菌种类 特点及细菌药物敏感结果选用药物 如大肠杆菌对环丙沙星的耐药率从1993年的36 发展到1995年的54 且80 的耐药株为高耐性 这可以解释近年来用环丙沙星治疗大肠杆菌感染疗效越来越不满意的原因 因此 若临床上疑为细菌感染或临床诊断为细菌感染 就应尽早留血 尿 痰 脓液和
3、其他分泌物等标本进行细菌学检查 包括普通菌 厌氧菌和真菌等 以明确病原菌 并根据细菌药物敏感结果来选择抗菌药物 在此同时 应注意一些少见细菌如L型细菌 结核菌 军团菌等病原菌的检测 4 1 根据感染的病原菌种类 特点及细菌药物敏感结果选用药物 细菌的药物敏感度结果的临床意义 一般认为如果细菌对正在应用的抗菌药物敏感 治疗成功的可能性较大 但不能保证绝对成功 因为要取得治疗成功还应考虑其他多种因素如病灶情况 患者的免疫力 脓液排泄情况以及药物使用的剂量和方法等多方面的因素 如果细菌对正在使用的抗菌药物耐药 则治疗可能失败 5 1 根据感染的病原菌种类 特点及细菌药物敏感结果选用药物 同时 应注意
4、到同一种细菌在同间医院不同病房对同一种抗菌素其敏感率及耐药率可以不同 据有关资料报道 在北京某医院1993 1995年普通病房绿脓杆菌对头孢他啶 复达欣 的耐药率均为12 左右 而在ICU病房其耐药率1993年为13 1994年为25 1995年为50 明显高于普通病房 这与ICU病房的特点有密切关系 6 1 根据感染的病原菌种类 特点及细菌药物敏感结果选用药物 近年了解到临床病房常见的细菌随着年代不同其细菌种类亦可发生变化 1960年以G 菌为多见 1970年以G 菌为常见 1980年G 菌主要以凝固酶阴性的葡萄球菌为主 1990年又以G 菌为常见 2000年又转为以G 菌为主 这些细菌的变
5、化 在选用抗菌素时应加考虑 7 1 根据感染的病原菌种类 特点及细菌药物敏感结果选用药物 常见重症细菌性感染的发病率 败血症0 02 人群中 院外感染肺炎1 5 人群 院内感染肺炎0 5 1 住院人数 腹膜炎 继发性 腹部手术7 尸解8 中性粒细胞减少并发症40 接受化疔患者 重症细菌性感染的相关死亡率 败血症休克50 院外感染肺炎1 5 门诊病人 25 住院病人 院内感染肺炎20 50 腹膜炎 随感染部位而异 80 涉及大肠 小肠或胰腺感染 中性粒细胞减少并发症11 8 1 根据感染的病原菌种类 特点及细菌药物敏感结果选用药物 重症细菌感染最常见的致病菌 败血症主要是大肠杆菌 克雷伯杆菌属
6、肠杆菌属 沙雷氏菌属 绿脓杆菌等 一般认为目前革兰阴性杆菌是菌血症最常见的致病菌 是败血症的重要病因 院外感染肺炎主要是肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 肺炎衣原体 肺炎支原体 肺炎军团菌等 9 1 根据感染的病原菌种类 特点及细菌药物敏感结果选用药物 院内感染肺炎主要是肠道革兰阴性杆菌 包括大肠杆菌 克雷伯杆菌属 变形杆菌属 粘质沙雷氏菌等 流感嗜血杆菌 对甲氧西林敏感金葡菌 MSSA 肺炎链球菌 绿脓杆菌 不动杆菌等 中性粒细胞减少并发感染常见细菌是金黄色葡萄球菌 凝固酶阴性葡萄球菌 草绿色链球菌 肠杆菌科 绿脓杆菌等 继发性腹膜炎常见的细菌是肠道革兰阴性杆菌 肠球菌 链球菌 葡萄球菌属 拟杆菌属
7、和梭状菌属等 10 2 应排除非适用抗菌药物治疗的疾病 虽然发热是细菌性感染最常见的症状 但不应凡有发热就使用抗菌药物 如在病毒感染的普通感冒和任何种类的病毒性肝炎以及病毒性脑炎等病毒性疾病 在没有加杂有细菌感染情况下 不应使用抗菌药物 11 3 应根据抗菌药物的药理作用特点选用抗菌药物 不同抗菌药物其抗菌作用特点 抗菌谱及体内过程均不尽相同 选用时应加注意 如以头孢菌素类为例 第一代头孢菌素对葡萄球菌等革兰阳性球菌具有高度的抗菌活力 而第三代头孢菌素则对革兰阴性杆菌 如肠杆菌科等 具有强大的抗菌作用 又如氨基糖苷类抗菌药如庆大霉素 链霉素 多粘菌素等口服吸收差 达不到治疗需要的血中药物浓度
8、故必须注射治疗 一般不采用口服给药来治疗全身感染 12 3 应根据抗菌药物的药理作用特点选用抗菌药物 对全身性感染的治疗 要求有足够的血中药物浓度 称血药浓度 目前 多数学者都同意把抗菌药分为 浓度依赖型抗菌素和时间依赖型抗菌素 1 浓度依赖性抗菌素即提高血药浓度会增加杀菌活性 如氨基糖苷类 喹诺酮类药物 其血药浓度峰值 或称AUC MIC 越高 药效越佳 这与其在体内半衰期较长有关 13 3 应根据抗菌药物的药理作用特点选用抗菌药物 2 时间依赖型抗菌素此类抗菌素的杀菌作用由时间决定 药效取于血中游离药物浓度高于MIC 最小抑菌浓度 持续的时间 这与其体内半衰期较短有关 属这类型的抗菌药物以
9、 内酰胺类抗菌素最多见 内酰胺类抗菌素包括 青霉素类 头孢菌素类 单环 内酰胺类 如氨曲南 及碳青霉烯类 如泰宁等 14 3 应根据抗菌药物的药理作用特点选用抗菌药物 为了取得这些特点所带来的优越性 即最大效应 同时减少毒性 氨基糖苷类可每日一次或隔日一次大剂量给药 而 内酰胺类抗菌素可以连续输注给药或应缩短给药间歇期 否则一旦血药浓度低于必须的抗菌浓度后 又延迟用药 则细菌又可大量繁殖 甚至产生抗药性 导致抗感染治疗的失败 新近有人就 内酰胺类抗菌素的持续静脉输注法提出下列见解 15 3 应根据抗菌药物的药理作用特点选用抗菌药物 青霉素类 当它的浓度在对病原体最低抑菌浓度 MIC 在4 5倍
10、范围内时 其杀菌作用会随着药物浓度升高而增强 青霉素类对G 菌 如葡萄球菌 链球菌 具有抗生素的后效作用 PAE 但对G 细菌则无此效应 实验证明 该药在血中浓度超过对病原菌MIC几倍的时间长短 能决定其疗效 故用青霉素作持续静脉输注治疗是可行的 有益的 16 3 应根据抗菌药物的药理作用特点选用抗菌药物 头孢菌素类 此类药物浓度超过对病原菌最低抑菌浓度 MIC 几倍的时间长短来决定其疗效 对各种感染病人每日持续静脉输注常规剂量 如头孢三代 头孢他啶等 易使血药浓度达到稳定浓度 CSS 有资料表明 持续静脉输注头孢菌素可增强该药对G 细菌感染的疗效 单环 内酰胺类 此类抗生素的药代动力学资料尚
11、少 未有明确的结论 17 3 应根据抗菌药物的药理作用特点选用抗菌药物 碳青霉烯类 它具有浓度依赖性杀菌作用 又有时间依赖性抗菌素作用 它对G 和G 细菌均具有抗菌素的后效作用 PAE 此类抗菌素对病原菌最低抑菌浓度 MIC 在4 5倍 其PAE可达1 5 2 6小时 如增加此类抗菌素药物浓度 可增强抗生素后效作用 PAE 此类抗生素的血中浓度超过对病原菌MIC时间的长短 亦是决定其疗效的因素之一 18 3 应根据抗菌药物的药理作用特点选用抗菌药物 为了迅速使病人血药浓度达到稳态浓度 CSS 除了应将每日常规治疗药物总量通过静脉持续输注外 在治疗刚开始时亦应快速静注一剂药物 应监测血药浓度 测
12、定对感染细菌的MIC值 以确保抗菌素浓度维持在MIC以上 19 4 应保证感染局部组织中的药物浓度 在临床治疗用药过程中 应保证药物在感染部位如脑脊髓液 浆膜腔 关节腔 骨骼 前列腺 胆汁的药物浓度 因不同药物在不同器官其浓度不甚相同 如氯霉素 氨苄青霉素 第三代头孢菌素等在脑脊液中浓度较高 适用于治疗细菌性脑膜炎的颅内感染 第一 二代头孢菌素等在脑脊液浓度均不同 达不到治疗药物所需要浓度 故此类药物不应作为治疗细菌性脑膜炎或颅内感染的首选药物 而第三代头孢菌素进入脑脊液较多 可达到治疗浓度 结核性脑膜炎时 口服利福平 脑脊液也可达到治疗所需浓度 故亦可获良好效果 20 4 应保证感染局部组织
13、中的药物浓度 抗菌药物一般不易进入骨骼组织 但洁霉素 氯洁霉素 红霉素及喹诺酮类 如氧氟沙星 等进入骨骼组织较多 故较适用于治疗骨髓炎 前列腺炎时 可选用氧哌嗪青霉素 喹诺酮类 如环丙沙星 氧氟沙星等 第二 三代头孢菌素等 用这些药物在前列腺组织有足够的浓度 21 4 应保证感染局部组织中的药物浓度 氨苄青霉素 头孢菌素 红霉素 洁霉素 四环素和利福平等 在胆汁中的浓度较高 适用于治疗胆道感染 而氨基糖苷类 氯霉素 多粘菌素及万古霉素等在胆汁浓度较低 在胆道感染时 不应作为首选药物 在尿液中 氨基糖苷类 青霉素类 头孢菌素类 喹诺酮类等抗菌药物都有较高的浓度 适用于治疗泌尿道感染 22 5 按
14、照患者的生理 病理状态和特点来选用抗菌药物 患者如为新生儿 老年人 孕妇 哺乳妇女各具有不同的生理特点 有心 肝 肾功能不全的感染患者又具有不同的病理基础 上述特点均直接影响到抗菌药物在体内的吸收 分布 排泄和代谢等 23 6 抗菌药物在下述情况应尽量避免应用或严格控制使用 1 预防性使用抗菌药物预防使用抗菌药物应有明显指征 目前认为 预防使用抗菌药物对下述情况有一定的指征 口腔手术时 预防使用抗菌素可使术后发生菌血症致感染性心内膜炎机率减少 心脏外科手术时 无菌的颅脑手术 24 6 抗菌药物在下述情况应尽量避免应用或严格控制使用 2 抗菌药物应尽量避免局部使用 因其易导致耐药性和过敏反应的发
15、生 3 不要随意联合使用抗菌药物 联合用药应有比较明确的指征 25 二 抗菌药物的联合应用 抗菌药物联合治疗已是非常普遍和常用的方法 有指征和恰当的联合治疗其合理性表现在 1 对病原未明的严重感染 联合治疗比单一种抗菌药物能提供一个更广 更全面的抗菌谱 2 使用联合用药可以根治一些使用单一药物不能根治的感染青霉素对肠球菌只是抑菌剂 联合氨基糖苷类或利福平就可以对深部感染灶 如心内膜炎 有杀灭作用 3 联合用药是混合感染治疗的指征 因为不可能多种病原体都对一种药物敏感 26 二 抗菌药物的联合应用 4 联合用药可以减少耐药菌株出现的机会 这在结核病治疗是一个很好的佐证 5 联合用药可以起到累加或
16、协同的抗菌作用 因此联合用药可以增加抗菌活性和 或增加杀菌效率 后者可导致感染快速消除 缩短治疗时间 联合用药可以减少一种或多种药物的剂量 特别是毒性大药物的剂量 因此可达到保持疗效又可避免不必要的副作用或减轻药物的毒副作用 如两性霉素B与氟胞嘧啶联合后 前者剂量可减少 疗效保持 但可降低毒性反应 27 二 抗菌药物的联合应用 联合用药时应选择具有协同作用 俗称1 1 2 或相加作用 俗称1 1 2 的药物 一般二联即可 多联仅在少数情况 特别是在混合的严重感染时才考虑使用 而多数情况并无必要 对细菌感染而言 青霉素类或头孢菌素类之一与氨基糖苷类联合使用最为普遍 该联合常可起到协同的抗菌效果 可提高疗效 而氨基糖苷类抗菌素与红霉素 氯霉素 交沙霉素等联合使用 有时可达到相加作用 28 二 抗菌药物的联合应用 但联合抗菌药物若使用不当 亦可产生不利方面 包括产生拮抗作用 增加产生不良作用的危险性 重复感染和费用增加等 拮抗作用是指联合用药所得的抗菌活性比单用其中的在一种的药效小 俗称1 1 1 最典型的例子是应用杀菌剂 如青霉素 与抑菌剂 如四环素 氯霉素 红霉素等 联合应用 仅能起到抑
