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1、杨勇电子科技大学医学院四川省人民医院药学部临床药学科028 87771932 Email yyxpower 抗菌药物临床合理使用理论与实践TheoryandPracticeofClinicalRationalUseofAntimicrobialAgents 1 几个简单问题 感染 定植和污染抗菌药物和抗生素术前 术中 术后抗菌药物的应用药敏实验敏感临床无效 2 主要内容 抗菌药物PK PD理论 3 主要内容 抗菌药物PK PD理论 4 相关基础知识 标本及微生物 5 感染性疾病诊治 细菌耐药监测目标性监测抗菌药物应用指导原则 临床症状 体征以往成功治疗方案 经验性用药 2020 6 9 6 感
2、染性疾病诊治 目标性用药针对性用药 诊断 发现病原菌药敏实验PK PD临床指征 7 2020 6 9 临床使用前20种抗菌药物 药敏报告 10种 根据CLSI规则 报告同类等效抗菌药物 药敏试验的抗菌素品种 50 8 根据同耐药机制可进行同类药互推头孢替坦头孢美唑头孢噻肟拉氧头孢头孢替坦头孢西丁头孢噻肟头孢地尼 2020 6 9 9 微生物结果的影响因素 针对性的检验申请 病人准备 标本的采取 46 68 2 标本的运输 标本检验 危急值报告 标本的保存和处理 结果审核和批准 4 15 18 5 47 分析前 分析中 分析后 2020 6 9 10 微生物培养技术 有价值的细菌培养标本血液 脑
3、脊液 胸腹水 关节液 其它无菌部位标本 2020 6 9 11 微生物培养技术 下呼吸道标本自然咳痰 诱导痰 气管内吸取物 肺部组织 支气管肺泡灌洗液 保护性毛刷 支气管灌洗液 2020 6 9 12 有意义的细菌浓度 CFU ml 2020 6 9 13 标本质量 带血痰 唾液or诱导痰 脓痰 粘液样痰 2020 6 9 14 用革兰氏染色来评估呼吸道标本是否合格 2020 6 9 15 痰标本 10鳞状上皮细胞 每低倍视野 拒收 2020 6 9 16 有PMN的痰标本 中性粒细胞多 且鳞状上皮细胞特别少 接受 进行培养 粘液丝 2020 6 9 17 柱状纤毛上皮细胞 肺泡巨噬细胞 20
4、20 6 9 18 1 非发酵菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌2 革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌肺炎链球菌 PRSP 19 3 革兰氏阴性菌大肠埃希菌肺炎克雷伯菌流感嗜血杆菌4 非典型病原菌衣原体 支原体 军团菌 TB NTM5 真菌念珠菌 曲菌 新生隐球菌6 肠球菌 屎 粪 20 铜绿假单胞菌 21 金黄色葡萄球菌 22 金黄色葡萄球菌皮肤和肺部感染 23 肺炎支原体 24 结核分枝杆菌 25 非结核分枝杆菌感染 26 念珠菌 27 新生隐球菌 28 主要内容 抗菌药物PK PD理论 29 抗感染药物 指能杀灭或抑制引起人体感染的细菌 病毒和寄生虫的药物 包括抗生素化
5、学合成抗菌药植物来源的抗菌药抗厌氧菌药抗结核药抗麻风药抗真菌药抗病毒药抗疟药抗原虫药抗蠕虫药 新编药物学17版 34 杜小莉20120923科内讲稿用图 30 抗感染感染药物分类青霉素头孢烯类头孢菌素类头霉烯类 内酰胺类碳青霉烯类单环 内酰胺类 内酰胺抑制剂及复方制剂氨基糖苷类大环内酯类林可霉素类抗生素四环素类氯霉素类利福霉素类抗结核药物多肽类抗感染药物其他抗菌药喹诺酮类硝咪唑类合成抗细菌药磺胺类呋喃类抗真菌抗生素抗真菌药物合成抗真菌药抗病毒药抗原虫药 31 1 青霉素类 耐酸青霉素 青霉素 苯氧青霉素耐酶青霉素 甲氧西林 苯唑西林双氯西林广谱半合成青霉素 无抗假单胞活性 氨苄西林 阿莫西林有
6、抗假单胞活性 羧苄 哌拉 替卡 美洛 32 2 头孢菌素类 一代 对青霉素酶稳定 但被 内酰胺酶水解 主要用于敏感G G 菌二代 对 内酰胺酶稳定 铜绿耐药三代 对 内酰胺酶稳定 组织分布好 MRSA 肠球菌耐药 对肠杆菌科抗菌活性加强 但不动杆菌常耐药四代 对 内酰胺酶 尤其是AmpC酶稳定 对细菌细胞膜穿透力增强 33 G G 耐酶血浓度蛋白肾毒性其他结合率头孢 氨苄 耐低低低头孢 唑啉 耐高高单低头孢 拉定 耐高低低无钠 口服 注射头孢硫咪 耐高 单低不透过血 脑脊液屏障 第一代头孢 34 第二代头孢 对产气 肺杆 枸橼酸杆菌等有作用呋新Cefuroxime低毒 耐酶 入脑替安Cefot
7、ian难入脑孟多Cefamandole出血倾向 35 第三代头孢 36 第三 四代头孢菌素抗菌活性 37 3 其他 内酰胺类 头霉素 二代头孢 厌氧菌 对产ESBLs菌有效氧头孢烯类 三代头孢 厌氧菌单环 内酰胺类 氨曲南 窄谱 对G 菌强大的活性 内酰胺类 酶抑制剂氨苄西林 舒巴坦 优立新 舒氨新阿莫西林 克拉维酸 安美汀替卡西林 克拉维酸 特美汀头孢哌酮 舒巴坦 舒普深哌拉西林 他唑巴坦 特治星碳青霉烯类 强大的抗菌活性 嗜麦芽窄食菌天然耐药 38 抗葡萄球菌 肠球菌等活性 帕尼培南 亚胺培南 美罗培南抗肠科杆菌活性美罗培南 帕尼培南 亚胺培南抗铜绿假单胞菌活性美罗培南 亚胺培南 帕尼培南
8、鲍曼不动杆菌亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 39 b 内酰胺酶抑制剂 40 优力新力百汀特美汀舒普深特治星肠杆菌科 铜绿 沙雷 不动杆菌 肠球菌 嗜麦芽窄食 中枢感染 氨苄西林阿莫西林替卡西林头孢哌酮哌拉西林舒巴坦克拉维酸克拉维酸舒巴坦他唑巴坦 41 4 氨基糖甙类 水溶性好 在碱性环境中抗菌活性增强口服不吸收 血清半衰期2 3小时不良反应 耳 肾毒性 神经肌肉阻滞属浓度依赖性抗菌药物 对革兰氏阴性菌 结核和分枝杆菌有效对杆菌阿米卡星最佳 对球菌奈替米星最强 42 5 大环内酯类 不同品种之间具交叉耐药性对需氧G 厌氧菌 支原体 衣原体 军团菌组织浓度高于血浓度不透过血脑屏障毒性低 变态反应少1
9、4环 红霉素 克拉霉素 罗红霉素15环 阿奇霉素16环 麦迪霉素 交沙霉素 螺旋霉素 43 6 氟喹诺酮类 广谱 G 为主 耐药菌 衣原体 支原体等杀菌剂 抗菌药物后续作用 PAE 口服生物利用度较高 分布广胞内穿透力强作用于DNA旋转酶 小儿 孕妇不宜应用细菌耐药快 交叉耐药 44 新氟喹诺酮类药物 品种 左氧氟沙星 司帕沙星 加替沙星 莫西沙星 吉米沙星优点突出 抗菌谱覆盖G G 厌氧菌及不典型病原体吸收好 口服利用度高 肺组织浓度高 抗菌药物后效应一些品种可一天一次给药与茶碱的相互作用 45 7 林可类 抗G 抗厌氧菌克林优于林可 抗菌作用强 血 骨 骨髓 关节中浓度高 伪膜性肠炎发生率
10、低 潜在致畸作用 46 8 糖肽类抗菌药物 对革兰氏阳性菌包括MRSA MRSE和肠球菌的作用最优繁殖期杀菌剂 适应于严重感染对难辩梭菌作用突出组织分布好 能透入房水 脑膜炎和胎盘 达有效浓度不良反应需引起重视 耳 肾毒性 红人综合征等 肾功能不全者应作血药浓度监测对敏感菌所致严重感染疗效确切细菌耐药性产生慢 国内临床尚未见明显耐药菌万古霉素 去甲万古霉素 替考拉宁 47 48 恶唑烷酮 5 次甲基乙酰胺 3 氟苯 4 吗啉 9 恶唑烷酮类抗菌药 是继磺胺和喹诺酮之后 第三个结构全新合成抗菌药独特的作用机理 良好的抗菌活性 广泛覆盖G 菌被认为是解决G 菌多药耐药的新方向和新希望 48 49
11、50 强大的体液和组织穿透性 健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关 分布 50 10 常用抗真菌药物 51 10 常用抗真菌药物 52 10 常用抗真菌药物 53 10 常用抗真菌药物 54 11 其他 甘氨酰环素类抗菌药 替加环素 环脂肽类抗菌药物 达托霉素 55 抗菌药作用机制总结 56 抗菌药物组织分布浓度总结 骨克林 林可 磷 氧氟 依诺 环丙 万古前列腺氟喹诺酮 红 SMZ TMP 四胆汁大环丙酯 林可 利福 哌酮 曲松 庆大等 氨苄 哌拉浆膜腔大多药物可入 除包裹积液 57 抗菌药在CSF中的浓度 脑膜无炎症时脑膜炎时脑膜炎时脑膜炎时CSf浓度 MICCSf浓
12、度 MICCSf浓度0 8 d 伊曲康唑利福平呋新两性B乙胺丁醇西丁乙硫异烟胺氨曲南氟康唑美罗培南5FC四甲硝唑氧氟沙星阿昔洛韦环丙培氟阿米卡星万古 58 主要内容 抗菌药物PK PD理论 59 什么是PK 什么是PD 抗菌药物的药代动力学 PK 是研究药物在体内的吸收 分布 代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响 药效学 PD 是药物对机体或病原体所产生的效应 抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌 而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素 60 评价抗菌药物治疗作用的PK参数 Peakmg L 血清 血浆 高峰浓度 简称血峰浓度 p
13、eakserum plasma concentration Cmaxmg L 最高血药浓度 maximumplasmaconcentration tmaxh 给药后达到最高血药浓度的时间 简称达峰时间 timeafterdoingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached T1 2 h 药物的消除半衰期 简称半衰期 eliminationhalflifeofdrug AUCmg h L 药时曲线下面积 areaundertheplasmaconcentration timecurve VdL 表观分布容积 apparentvolumeofdistrib
14、ution 61 评价抗菌药物治疗作用的PD参数 MICmg L 最低抑菌浓度 minimalinhibitoryconcentration MIC50 MIC90MBCmg L 最低杀菌浓度 minimalbactericidalconcentration MBC50 MBC90 Killingeffect KillingCurve 62 评价抗菌药物PK PD相关参数 AUC MIC AUIC 药时曲线下面积与MIC90之比值Peak MIC 血峰浓度与MIC90之比值 Cmax MIC 最高血浓度与MIC90之比值Time MIC T MIC 1 timeaboveMIC h 超过MIC
15、90的浓度维持时间 用小时表示 2 time MIC 超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率 63 PK PDparameters g mL Cmax MIC TimeaboveMIC Cmax MIC AUC MIC AUC BC 64 抗菌药物的PK PD分类 65 抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度 MIC 的时间相关 与血药峰浓度关系并不密切 当血药浓度 致病菌4 5MIC时 其杀菌效果便达到饱和程度 继续增加血药浓度 杀菌效应也不再增加 对该类药物应提高T MIC这一指标来增加临床疗效 时间依赖性抗菌药物 66 时间依赖性抗菌药物 内酰胺类抗菌药物包括青霉素类 头
16、孢菌素类 碳青霉烯类等 天然大环内酯类如红霉素 糖肽类抗菌药物如万古霉素 及林可霉素类评价本类抗菌药物的PK PD相关参数为time MIC即 超过MIC90浓度维持时间 h 占给药间隔时间的百分率 ofdoseinterval 用time MIC 表示 time MIC若 40 50 可达满意杀菌效果 time MIC若 60 70 表示杀菌效果很满意 67 T MIC的临界值 CraigWA ClinInfectDis 1998 26 1 12 68 T MIC与疗效的关系 对于 内酰胺类药物 T MIC的时间达到40 50 细菌的清除率可达85 以上 青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎 T MIC的时间达到40 50 动物的存活率可达90 100 CralgWA DlagnMicrobiolInfectionDis1996 25 213 217 69 PK PDparameters g mL Cmax MIC TimeaboveMIC BC MIC升高 时间依赖性抗菌药物 T MIC明显缩短 70 T MIC的最大化 增加每次给药量增加每日给药次数延长点滴时间或持续给药
