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1、急性移植物抗宿主病的防治 2013年9月 1 急性GVHD的防治 一般概念及发病机制影响因素诊断与鉴别诊断预防一线治疗及疗效判定二线治疗 2 HLA配型与急性GVHD的发生 0 20 40 60 80 100 Grades2 4GVHD HLA identicalrelated 1 Ag mismatchedrelated 2 3 Ag mismatchedrelated HLA matchedunrelated 1 Ag mismatchedunrelated AdaptedfromSzydloR JClinOncol1997 3 CausesofDeathafterTransplantsp
2、erformedin2008 2009 CIBMTR SUM WW11 17 ppt 4 GVHD发生的条件 移植物必须含有免疫活性细胞受者必须表达供者没有的组织相容性抗原 主要或次要 受者必须无力发动摧毁植入细胞的相关反应 Billingham 1966 5 GVHD的遗传学基础 主要组织相容性抗原 MHC 次要组织相容性抗原 MiHA 其它非HLA基因KIR遗传多态性细胞因子基因多态性 6 GVHD病理生理学的三个动因 GVHD是供者淋巴细胞对所遇到的来自宿主的 异物 作出的正常反应 是一种过度的生理炎症反应在Allo HSCT中 供者淋巴细胞被输入一个已有严重损害的宿主体内 基础疾病 移
3、植前感染 预处理 均使内皮细胞 上皮细胞发生了炎症前改变GVHD的靶器官皮肤 肠道和肝脏 肺 骨髓 均广泛暴露在细菌内毒素和细胞炎性分子之中 这些物质可触发并放大局部炎症 7 急性GVHD病理生理学 三个阶段 细胞因子网络失调学说组织损伤宿主细胞分泌炎性因子抗原递呈供者T细胞激活 增殖 分泌 细胞因子风暴 效应阶段急性GVHD靶器官和组织损害 8 Pathophysiologyofacutegraft versus hostdisease 9 主要靶器官 经典靶器官皮肤肝脏肠道其他靶器官 肺骨髓 10 11 HSC HPC Cytokines Niche Osteoblastsvascular
4、endothelialprecucersOther BoneMarrowaGVHD Shonoetal Blood 2010115 5401 5411 SuppressionofHematopoiesisCytopeniaDelayedImmunerecoveryAnemiaSeverinfectionBleeding Complications GVHDTargets Bonemarrow 12 重度aGVHD患者多出现一系 两系甚至全血细胞减少 对造血刺激因子治疗反应欠佳 治疗上依赖成分输血 aGVHD是造血功能低下的主要危险因素 血小板减少是影响预后的因素之一 aGVHD合并造血抑制者预
5、后差 13 14 15 TheroleofdonorderivedCD4 andCD8 cellsinthedevelopmentofcGVHD cGVHDinmurinemodelsismoredonorTcelldoseandsurvivaltimedependentHDdonorCD4 cellsaremorepotentininductionofaGVHD LDdonorCD8 TcellsaremorepotentininductionofcGVHDDonorCD8 cellsintransplantsaresufficienttoinduceaGVHD thesubsequentd
6、evelopmentofcGVHDrequireshelpfromdenovo generateddonor derivedTcellsdevelopingintheGVHDdamagedthymusdenovo generateddonor derivedCD4 TcellsbutnotCD8 TcellscanmediatethymicdamageandcGVHDdevelopmentDamagetomTECsbydonorCD8 Tcellsleadstodefectivenegativeselectionofdenovo generatedautoreactiveTcellsearly
7、afterHCT WuTao etal JI2013 15 急性GVHD的危险因素 供者方面因素受者方面因素 16 供者方面因素 HLA相合的程度 亲缘 无关 主要组织相容性抗原不合 且差异越大 急性GVHD的发生率越高 性别不同 女性 男性 H y抗原差异性可能是女性供者男性受者移植后多见较严重GVHD的主要原因 有妊娠 流产 史或输血的女供男性 急性GVHD发生率较高 妊娠或输血通过异基因抗原使女性供者致敏 干细胞来源 急性GVHD发生程度从强至弱 外周血移植 骨髓移植 脐血移植 17 受者方面因素 年龄因素 受者年龄 包括供者年龄 越大 GVHD的发生率增加感染因素 感染可触发GVHD
8、细菌和疱疹类病毒 尤其是CMV 抗原和HLA可能有交叉反应 受感染细胞可更强地表达HLA抗原输血因素 受者移植前反复多次输血 急性GVHD风险增加预处理方案 增强预处理的强度 特别是TBI 急性GVHD发生率增高GVHD的预防 预防方案 药物种类及用药剂量均对GVHD有影响 18 19 预防GVHD 清髓性预处理标准预防 CsA 短程MTX 他克莫司 MTX与其等效ATG可包括在无关供者移植的预防方案中 可减少无关供者移植的cGVHD发生率 提高QOL EBMT ELNrecommendations 2013 20 预防GVHD RIC 标准预防方案为CsA和MMF ATG可减少无关供者移植后
9、cGVHD 提高QOL 故可列入其预防方案 剂量和用法同清髓性预处理CsA 可予静注或口服 剂量与清髓性移植相同 口服剂量为12mg kg day 1d开始 分2次 1 12h 其余与清髓移植相同 MMF 剂量为30mg kg d 分两次口服 1d起 剂量据毒性调整 同胞移植应用1月 无关的或不匹配供体移植应用3个月 难治复发者可提早减量停药 EBMT ELNrecommendations 2013 21 22 预防GVHD的免疫抑制药物 APC Tnaive Ag IL 1 TNF Apoptosis Agprocessing presentationThalidomide Chloroqu
10、ine Tresperimus T cellreceptorATG OKT3 Visilizumab 抗CD3 Co stimulationATG CTLA4 Ig anti CD40 CD40L EarlyactivationCyclosporine Tacrolimus LateactivationSirolimus Leflunomide IL 2receptorDaclizumab Basiliximab CellcycleMethotrexate Mycophenolate CytokinesMethotrexate Mycophenolate anti TNF ApoptosisA
11、TG Campath 1 anti CD52 IL 2r IL 2 Infliximab 体外或体内T细胞去除 TCD 体外TCD 成熟的T淋巴细胞在急性GVHD的发生中起重要作用 采用不同的方法去除T细胞后能有效地预防GVHD 但要注意在降低了GVHD的同时移植物排斥率和白血病复发率上升 体内TCD 使用ATG或抗CD25单克隆抗体 通常用于无关供体移植或HLA单倍体相合移植GVHD的预防 但要注意免疫抑制剂有时可导致严重感染的发生 23 诊断与预后标志物 1 IL2R TNFR1 HGF IL82 弹力素 Elafin 一种有抗菌作用的蛋白酶 可以作为皮肤GVHD的血浆标志物3 再生胰岛衍
12、生蛋白3 REG3 小肠内一种抗细菌蛋白 可作为肠道GVHD的标志物 可鉴别感染 预处理毒副作用 并且可以预测对激素的治疗反应 血浆浓度高提示激素耐药 AndrewC Harris BritishJofHaematology 160 288 302 2013 24 Plasmaprotein 25 急性GVHD临床表现 发生率 约40 10 80 发生时间 通常在移植后100天内发生主要靶器官 皮肤 81 肝脏 54 胃肠道 50 其他表现 发热和造血功能不良等 26 主要靶器官表现 27 主要靶器官aGVHD的分期 28 五 急性GVHD诊断及分度 29 急性GVHD的鉴别诊断 药物副作用感
13、染性疾病 30 31 急性GVHD的治疗 急性GVHD的治疗指征 常定为 度GVHD 但需全面考虑病情 通常认为当皮疹面积 50 或有肝脏 胃肠损害持续48小时或在24h内迅速进展 就应开始GVHD治疗 32 甲基强的松龙 MP MP是治疗急性GVHD的常用药物 治疗剂量从1mg 20mg kg d 均有使用 临床多采用2mg kg d 剂量并分次 1次 6h 12h 给予 通常与CsA联用 一线治疗 33 MP2mg kg d与MP10mg kg d治疗aGVHD 两者实际生存率无明显差异 34 一线治疗MP如何减药 H JoachimDeeg BLOOD 2007 109 4119 422
14、6 治疗有反应 5天后剂量减半至1mg kg 1mg kg之后减药 10 30天减半治疗无反应 二线治疗 35 一线治疗 激素如何减量 用多长时间可以完成减量 一项研究 30例aGVHD经强的松60mg m2治疗14天 随机分配到 短 或 长 周期减量组短者用86天完成减量 强的松总量2 275mg m2长者用147天完成减量 总剂量为6300mg m2二组GVHD缓解的中位时间分为42天和30天 P 0 01 二组在减量中GVHD加重比率 cGVHD 感染和非感染性激素相关并发症 前6个月住院天数及6个月生存率均相似 ASBMTrecommendations 2012 36 一线治疗 激素如
15、何减量 激素减量的最佳速率尚未确定减量过快aGVHD症状可能加重或复发减量过慢可能增加激素相关毒副作用在一个近3倍范围的总激素剂量并未影响结果减量应在GVHD表现明显改善后尽快开始最初减量速率推荐为每3到5天减量0 2mg kg day当强的松剂量已减到20 30mg day后 减量应放缓最佳的减量策略有待于aGVHD的多中心临床试验 目前正在进行BMTCTN0302和0802 ASBMTrecommendations 2012 37 一线治疗 合并用药 甲强龙或强的松单独使用 仍然是aGVHD标准的一线治疗激素结合其他免疫抑制剂的应用 生存和疗效数据均不支持需要合并用药多药联合治疗应限于精心
16、设计的II期或III期研究目前缺乏可靠的预后因素 无法准确地识别高风险的需要合并用药的aGVHD病人 ASBMTrecommendations 2012 38 二线治疗 一线治疗失败定义 激素治疗3d后GVHD仍进展 7d后临床症状无改善 14d治疗后仅见部分反应 39 疗效评估 皮肤病变 好转 皮疹面积减少 25 进展 皮疹面积增加 25 肝脏病变好转 血清胆红素基线值2 4mg dl 降到2mg dl 基线值 8mg dl 降低 25 进展 血清胆红素基线值 8mg dl者 增加 2mg dl 胆红素基线值 8mg dl者 增加 25 肠道病变好转 腹泻消失 或三日平均腹泻量减少 500毫升 有痉挛和出血者消失 腹泻量 500毫升者 痉挛和出血改善即认为是好转 但腹泻量 500毫升者 如果腹泻体积不变 不算好转进展 三日平均腹泻量增加500毫升以上 或出现新的痉挛或出血应注意排除混入的尿量 血小板计数和进食或止泻药物的应用可能影响出血 腹泻量 40 二线治疗 抗CD25单抗 及时应用可阻断级联免疫反应 减轻或控制急性GVHD的发展 患者在GVHD预防方案中未使用者可考虑加用 赛尼哌
