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1、EGFR TKI耐药后治疗策略安医附院肿瘤科 2020 6 9 1 靶向药物的耐药 一个严峻的临床问题 理解耐药的机制将可以帮助我们寻找到更加有效的治疗策略 2020 6 9 2 EGFR TKI耐药机制EGFR TKI原发性耐药机制EGFR TKI获得性耐药机制 原发性耐药使用EGFR TKI后未曾出现过临床获益 2020 6 9 3 EGFR TKI原发性耐药机制 肿瘤驱动基因 在确定恶性肿瘤致癌基因突变的研究中人们发现有些突变的基因在同一种恶性肿瘤多个患者的肿瘤组织中频繁出现 可能对肿瘤发展至关重要 被称为肿瘤驱动基因 2020 6 9 4 EGFR TKI原发性耐药机制 肺癌突变联盟
2、LCMC 近期开展一项前瞻性研究 采用一种可以检测出10种已知驱动突变 drivermutation 的多重检测方法对肺癌组织进行评估 10种已知的驱动基因包括 EGFR ALK KRAS HER2 BRAF PIK3CA AKTI MEKI NRAS和MET 结果表明 54 肿瘤样本只存在一种驱动基因突变 意义 驱动基因在肺癌的发展中起重要作用 根据患者的驱动基因突变检测结果 可决定是否给予患者相应的靶向治疗药物 2020 6 9 5 肺腺癌驱动基因 MassachusettsGeneralHospital dataonfileMitsudomietal 驱动基因 不断完善中 近一年又发现了
3、ROS1 RET融合基因 2020 6 9 6 EGFR TKI原发性耐药机制 EGFR外显子18 21 尤其是外显子19和21 基因突变与吉非替尼等TKI药物的疗效相关 由于肺腺癌患者EGFR敏感突变率仅占不到50 所以近半数肺腺癌患者TKI治疗无效 即原发耐药 7 13 EGFR基因敏感突变NSCLC患者一线TKI治疗无获益 提示在这些TKI治疗无效者中EGFR以外的驱动基因在肿瘤的发展中发挥作用 2020 6 9 7 初治患者需要进行EGFR突变检测 NCCN非小细胞肺癌临床实践指南 中国版 2011年第一版 IV期肺癌在开始治疗前 建议先获取肿瘤组织进行表皮生长因子受体 EGFR 是否
4、突变的检测 根据EGFR突变状况制定相应的治疗策略 原发性肺癌诊疗规范 2011年版 2020 6 9 8 EGFR TKI耐药机制EGFR TKI原发性耐药机制EGFR TKI获得性耐药机制 继发性耐药接受EGFR TKI治疗后出现疗效 肿瘤缓解 进展延迟 症状改善等 而后又恶化将发生于所有EGFR基因敏感突变且TKI初始治疗有效的NSCLC患者 2020 6 9 9 EGFRTKI获得性耐药的临床定义 之前接受过EGFRTKI单药的治疗或者肿瘤含有可能的EGFR敏感突变类型 例如 G719X exon19deletion L858R L861Q 在接受EGFRTKI治疗后临床获益 肿瘤评价
5、CR或PR 按照RESIST或WHO标准 或SD 大于6个月 在最近的30天内接受持续的吉非替尼或厄罗替尼治疗 根据RESIST或者WHO标准评价体内肿瘤进展在终止吉非替尼或厄罗替尼的治疗期间 及开始新的治疗前 没有进行全身性的治疗 JackmanDMetal JClinOncol 2010 28 2 357 60 2020 6 9 10 标准的解释 EGFR TKI单药治疗有效疾病进展时正在使用EGFR TKI全身疾病进展不包括中枢神经系统 CNS JClinOncol28 357 360 2009 2020 6 9 11 EGFR TKI获得性耐药的可能机制 EGFR基因原位变异EGFR通
6、路的激活仍是驱动肿瘤生长侵袭的重要因素 但当前使用的TKI不足以抑制该通路 或者该基因出现新的突变类型抵抗TKI的抑制作用原位变异有用药获得性突变和被动筛选两种假说旁路激活EGFR通路不再是驱动肿瘤生长侵袭的重要因素 cMET IGFREGFR原位基因扩增 2020 6 9 12 EGFR TKI获得性耐药的基因表现 LeciaV Sequistetal SciTranslMed3 75ra26 2011 原位变异 旁路激活 原位扩增 2020 6 9 13 T790M和MET扩增的获得性突变和被动筛选模型 Kim SonH ClinLungCancer2009 2020 6 9 14 EGF
7、R TKI获得性耐药的可能机制 Kim SonH ClinLungCancer2009 2020 6 9 15 原位变异 Rielyetal ClinCancerRes2006 2020 6 9 16 原位变异 T790M突变 位于酪氨酸激酶结构域 是亲水性ATP及TKIs的结合口袋约占EGFR敏感突变NSCLC患者获得性耐药的50 60 预后更好 Oxnardetal2011 Sequistetal2011 Pao2010 Oxnardetal2010 2020 6 9 17 耐药细胞株数量与药效关系 JuliannChmieleckietal SciTranslMed3 90ra59 20
8、11 2020 6 9 18 耐人寻味的T790M突变 123个EUTAC试验的治疗前标本被再次利用检测T790M突变情况使用Tagmanassay PNAclamp方法这个方法可以探测到1 5000的T790M突变 伴有T790M突变的病人预后更好 R RosellJClinOncol30 2012 suppl abstr7522 2020 6 9 19 旁路激活 Paoetal2010 2020 6 9 20 旁路激活 METAmplification 当肿瘤发生T790M突变时 EGFRTKI不再能抑制EGFR对ErbB3的磷酸化 从而肿瘤继续生长当肿瘤发生MET扩增得时候 MET基因可
9、以逃逸EGFR通路自行激活ErbB3导致肿瘤继续生长 EngelmanJAetal ClinCancerRes2008 2020 6 9 21 MET扩增发生在 20 oferlotinib gefitinib治疗的NSCLCMET扩增发生在 5 of未经TKI治疗的NSCLC需要EGFR和MET两个抑制剂的合作 才能诱导由于MET扩增而出现吉非替尼耐药的细胞株HCC827细胞凋亡 EngelmanJAetal Science2007 HCC827GR MET EGFR 旁路激活 METAmplification 2020 6 9 22 EGFR与IGFR通路存在 cross talk EGF
10、R与IGFR的活化有 此消彼长 的关系 ERK Extracellularsignal regulatedkinase HER HumanEGFreceptor IRS insulinreceptorsubstrate 旁路激活 IGFR ExpertOpinInvestigDrugs2011 2020 6 9 23 仍然有很多耐药机制还不明确 LeciaV Sequistetal SciTranslMed3 75ra26 2011 2020 6 9 24 EGFR TKI获得性耐药后的治疗 2020 6 9 25 Paoetal 2010 2020 6 9 26 耐药后的治疗选择 化疗再次尝
11、试TKIEGFR TKI 化疗第二代EGFR TKI cetuximab新靶点药物 2020 6 9 27 耐药后的治疗选择 化疗再次尝试TKIEGFR TKI 化疗第二代EGFR TKI cetuximab新靶点药物 2020 6 9 28 EGFR敏感突变IRESSA与化疗缓解率比较 MaemondoM etal NEJM2010 362 2380 2388 2020 6 9 29 哪种化疗更好 NEJ002 EGFR TKI与铂类对OS的影响 InoueA etal 2011ASCOAbstract7519 2020 6 9 30 NEJ002 其他标准药物对OS的影响 InoueA e
12、tal 2011ASCOAbstract7519 2020 6 9 31 耐药后的治疗选择 化疗再次尝试TKIEGFR TKI 化疗第二代EGFR TKI cetuximab新靶点药物 2020 6 9 32 TKIRe challenge两种模式 2020 6 9 33 再次EGFR TKI的研究汇总 GrossiF 2007ASCO LeeDH AnnOncol2008 ChoBC JClinOncol2007 AsahinaH Oncology2010 WatanabeS BMCCancer2011 TomizawaY LungCancer2010 SimSH LungCancer200
13、9 HataA LungCancer2011 安同彤 中国肺癌杂志2011 张子瑾 中国医学科学院学报2010 2020 6 9 34 以往EGFR TKI获益者再次使用TKI更有效 以往吉非替尼疗效 ChoBC etal JClinOncol2007 2020 6 9 35 再次使用EGFR TKI前接受过化疗者疗效更好 HataA etal LungCancer2011 2020 6 9 36 吉非替尼治疗失败后两种模式的OS比较 ChineseMedicalJournal2011 8 5mvs 4 2m P 0 146 2020 6 9 37 耐药后的治疗选择 化疗再次尝试TKIEGFR
14、 TKI 化疗第二代EGFR TKI cetuximab新靶点药物 2020 6 9 38 耐药后化疗 TKI和化疗的对比实验 入组患者N 78 化疗 厄罗替尼N 34 化疗N 44 EGFR突变状态 70名 90 患者突变TKI中位治疗时间15个月 范围4 51个月 8名患者突变状态未知TKI中位治疗时间11个月 范围5 16个月 两组基线特征均衡但联合治疗组有更多的病人接受厄罗替尼作为初始TKI治疗 2012ASCOabstract 7524 2020 6 9 39 研究方法 回顾一项公共数据库中EGFRTKI获得耐药的晚期NSCLC 按Jackman标注确认 纳入继续接受化疗的患者比较厄
15、罗替尼 化疗或单独化疗的客观缓解率盲审影像回顾及Fisher精确检验及多变量logistic回归分析比较自TKI失败后 定义为化疗初始日期 的PFS和OSLog rank检验及多变量Cox分析 2020 6 9 40 研究结果 化疗组缓解率调整后 厄罗替尼联合化疗组优于单纯化疗组 2012ASCOabstract 7524 OS 调整前后分析均提示OS无显著差异 2020 6 9 41 研究结论 继续TKI同步化疗可能会成为有价值的治疗策略尤其是对症状有进展的患者能获得更高缓解率需要进一步证实 2012ASCOabstract 7524 2020 6 9 42 IMPRESS 进展时化疗 吉非
16、替尼 欧洲 日本 亚洲研究N 约2502012年第一季度开始 2020 6 9 43 耐药后的治疗选择 化疗再次尝试TKIEGFR TKI 化疗第二代EGFR TKI cetuximab新靶点药物 2020 6 9 44 2020 6 9 45 2020 6 9 46 BIBW2992 Afatinib cetuximab DiseasecontrolwasobservedinallpatientsenrollatcombinedtherapygroupConfirmedpartialresponses PRs wereseenin8 22evaluablepatientsincluding4 13 29 confirmedPRsinT790M NSCLC 2011ASCOabstract 7525 该试验还在继续入组病人 计划入组240 2020 6 9 47 耐药后的治疗选择 化疗再次尝试TKIEGFR TKI 化疗第二代EGFR TKI cetuximab新靶点药物 2020 6 9 48 EGFR TKI获得性耐药的基因表现 LeciaV Sequistetal SciTran
