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1、 第四章固体制剂 二 颗粒剂的制备 制药与化工教研室冯成亮 第一节概述 一 颗粒剂 Granules 1 1概念 是指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂 1 2颗粒剂分类 根据颗粒剂溶解性能和溶解状态 分为 根据成品形状 块状冲剂 块状颗粒 新类型 肠溶颗粒剂 缓释颗粒剂 控释颗粒剂 二 颗粒剂的特点 1 服用方便 可根据需要制成色 香 味具全的颗粒剂 2 药物可溶解或混悬于水中后服用 有利于药物在体内的吸收 起效快 3 飞散性 附着性 团聚性 吸湿性等均较少 4 性质稳定 易于储存 5 作用迅速 生物利用度好 6 可对颗粒剂进行包衣 使颗粒剂具有防潮性 缓释性或肠溶性等 但必须
2、保证包衣的均匀性 2 1颗粒剂的优点 2 2颗粒剂的缺点 1 因含糖较多 贮存 运输 包装不当时 易引湿吸潮 软化或结块 影响质量 2 多种颗粒混合时易发生离析现象 从而导致剂量不准确 三 颗粒剂的质量要求 1 粒径大小均匀 色泽一致干燥 无吸潮 结块等现象2 含量均匀度符合要求3 微生物限度符合要求4 包衣颗粒必要时进行溶剂残留量的检查5 除另有规定外 颗粒剂应密封 干燥储存 第二节颗粒剂的制备 颗粒剂的制备技术 工艺流程 一 制粒常用辅料 填充剂 润湿剂 黏合剂 芳香 矫味剂 找色剂 可溶性淀粉蔗糖粉糊精乳糖预胶化淀粉微晶纤维素甘露醇和木糖醇无机盐类 纯水乙醇 淀粉浆聚维酮PVP羧甲基纤维
3、素钠 CMC Na 羟丙基纤维素HPC羟丙基甲基纤维素HPMC甲基纤维素乙基纤维素丙稀酸树脂聚乙二醇2 5 明胶溶液50 70 蔗糖溶液 甜味剂芳香剂胶浆剂泡腾剂 天然色素合成色素 1 1制粒常用辅料 填充剂 填充剂主要作用 用来增加制剂的重量和体积 有利于制剂成型 1 淀粉 starch 常用玉米淀粉 为白色细微粉末 性质稳定 价格便宜 吸湿性小 外观色泽好 用淀粉作为填充剂制出的颗粒可压性差 压出的片剂过于松散 因此实际生产中常加入可压性好的糖粉 糊精按一定比例混合使用 2 糖粉 sugar 糖粉系指结晶性蔗糖经低温干燥 粉碎后而成的白色粉末 其优点在于粘合力强 可用来增加片剂的硬度 使片
4、剂的表面光滑美观 吸湿性较强常于糊精 淀粉配合使用 3 糊精 dextrin 1 淀粉水解的中间产物 在热水中易溶 不溶于乙醇 2 粘结性较强 易造成片剂的麻点和水印 3 糊精用量要少 并与糖粉合用为宜 4 影响崩解度和主药含测 4 乳糖 lactose 由等分子葡萄糖及半乳糖组成 白色结晶粉末 略带甜味 易溶于水 微溶于乙醇 化学性质稳定 无吸湿性 适用于具有引湿性的药物 可压性好乳糖是一种优良稀释剂 制成的片剂光洁明亮美观 对主药含量测定无影响 非结晶性乳糖可供粉末直接压片 5 预胶化淀粉 预胶化淀粉亦称可压性淀粉 pregelatinizedstarch 又称 淀粉 是新型的药用辅料 本
5、品具有良好的流动性 可压性 自身润滑性和干粘性 并有较好的崩解作用 本品作为多功能辅料 常用于粉末直接压片 6 微晶纤维素 microcrystallinecellulose MCC 微晶纤维素是由纤维素部分水解而制得的结晶性粉末 具有较强的结合力与良好的可压性 亦有 干粘合剂 之称 可用于粉末直接压片 片剂中含有20 以上的微晶纤维素时 崩解性较好 国外产品的商品名为Avicel 并根据粒径约不同有若干规格 7 糖醇类 甘露醇 山梨醇呈颗粒或粉末状 在口中溶解时吸热 因而有凉爽感 同时兼具一定的甜味 在口中无砂砾感 因此较适于制备咀嚼片 但价格稍贵 常与蔗糖配合使用 8 无机盐类 主要是一些
6、无机钙盐 如硫酸钙 磷酸氢钙及药用碳酸钙 由沉降法制得 又称为沉降碳酸钙 等 其中硫酸钙较为常用 其性质稳定 无嗅无味 微溶于水 与多种药物均可配伍 制成的片剂外观光洁 硬度 崩解均好 对药物也无吸附作用 在片剂辅料中常使用二水硫酸钙 但应注意硫酸钙对某些主药 四环素类药物 的吸收有干扰 此时不宜使用 1 2制粒常用辅料 湿润剂与粘合剂 湿润剂 moisteningagent 系指本身无粘性 但能诱发待制粒物料的粘性 从而达到制粒 压片的目的 粘合剂 adhesives 系指使无粘性或粘性不足的物料给予粘性 从而使物料聚结成粒的辅料 选用湿润剂和粘合剂一定要合适 粘度要适当 不但能使药物制成颗
7、粒 压成片剂 还要使片剂外观光滑 崩解度合格才行 1 水系指蒸馏水或去离子水等纯水 2 水是片剂制备中最常用的湿润剂 是无色 无嗅 无味的液体 3 水本身无粘性 适用于遇水便能诱发出粘性的制粒物料 1 润湿剂 1 蒸馏水 distilledwater 可用于遇水易分解的药物 也可用于遇水粘性太大的药物 随着乙醇浓度的增大 湿润后所产生的粘性降低 因此 醇的浓度要视原辅料的性质而定 一般为30 70 中药浸膏片常用乙醇做湿润剂 但应注意迅速操作 以免乙醇挥发而产生强粘性团块 2 乙醇 ethanol 淀粉浆是片剂中最常用的粘合剂 常用8 15 的浓度 并以10 淀粉浆最为常用 淀粉浆的制法主要有
8、煮浆和冲浆两种方法 都是利用了淀粉能够糊化的性质 冲浆是将淀粉混悬于少量 1 1 5倍 水中 然后根据浓度要求冲入一定量的沸水 不断搅拌糊化而成 煮浆是将淀粉混悬于全部量的水中 在夹层容器中加热并不断搅拌 不宜用直火加热 以免焦化 直至糊化 2 粘合剂 1 淀粉浆 2 纤维素衍生物 甲基纤维素系纤维素的甲基醚化物 具有良好的水溶性 应用于水溶性或水不溶性物料的制粒中 颗粒压缩成形性好 且不随时间变硬 常用浓度为2 10 1 甲基纤维素 Methylcellulose MC 羟丙基纤维素系纤维素的羟丙基醚化物 易溶于冷水 可做湿法制粒 粉末直接压片的粘合剂 2 羟丙基纤维素 hydroxypro
9、pylcellulose HPC 3 羟丙甲纤维素 羟丙基甲基纤维素系纤维素的羟丙甲基醚化物 易溶于冷水 不溶于热水 常用浓度为2 10 hydroxypropylmethylcellulose HPMC 本品为纤维素的半合成品 为白色粉末 易溶于水 不溶于乙醇 粘性很强 是一种新型粘合剂 常用浓度为l 2 与主药混合均匀后 便可干法直接压片 如维生素C片 即是用此种办法制成 4 羧甲基纤维素钠 CMC Na 系纤维素的乙基醚化物 不溶于水 可溶于乙醇 可用于对水敏感性药物的粘合剂 常用浓度为2 10 5 乙基纤维素 ethylcellulose EC 本品为黄色高分子聚集合物 化学性质稳定
10、既溶于水 又溶于乙醇 可用于水溶性或水不溶性物料以及对水敏感性药物的制粒 还可用做直接压片的干粘合剂 常用于泡腾片及咀嚼片的制粒中 最大缺点是吸湿性强 3 聚维酮 polyvinylpyrrolidine PVP 溶于水形成胶桨 其粘度较大 制粒时明胶溶液应保持较高温度 以防止胶凝 缺点是制粒物随防置时间变硬 适用于松散且不易制粒的药物以及在水中不需崩解或延长作用时间的口含片等 4 明胶 gelatin 根据分子量不同有多种规格 其中PEG4000 PEG6000常用于粘合剂 PEG溶于水和乙醇中 制得的颗粒压缩成形性好 片剂不变硬 适用于水溶性与水不溶性物料的制粒 5 聚乙二醇 polyet
11、hyleneglycol PEG 聚乙烯醇 PVA 常用浓度为5 20 蔗糖 常用浓度为50 70 液体葡萄糖 丙烯酸树脂 玉米元 桃胶 麦芽糖醇 泊洛沙姆 海藻酸钠 单月桂酸酯等 6 其他粘合剂 二 制粒 改善流动性 防止各混合成分的离析 防止粉尘飞扬及器壁上的粘附 调整堆密度 改善溶解性能 改善片剂生产中压力的均匀传递 制粒的目的 颗粒剂制备工艺流程 制粒方法 根据润湿剂或黏合剂的不同 1 湿法制粒 1 1概述 一 定义湿法制粒 wetgranulation 是将药物和辅料的粉末混合均匀后加入液体黏合剂制备颗粒的方法 二 原理利用黏合剂的作用使粉末粒子间产生结合力 三 特点颗粒流动性好 耐
12、磨性较强 压缩成形性好 应用普遍 不适用于热敏性 湿敏性及易溶性等物料的制粒 1 挤压制粒法 extrusiongranulation 2 高速搅拌制粒法 high speedmixinggranulation 3 流化床制粒法 fluidizedbedgranulation 4 喷雾制粒法 spraygranulation 5 转动制粒法 rotationalgranulation 1 2湿法制粒工艺分类 1 挤压制粒法 extrusiongranulation 挤压制粒亦可称为软材过筛制粒 系将药物粉末与处方中的辅料混匀后加入粘合剂或润湿剂制成软材 然后将软材用强制挤压的方式通过具有一定大
13、小的筛孔而制粒的方法 制粒设备 摇摆式颗粒机 旋转挤压式制粒机 螺旋机压式制粒机 1 1挤压过筛制粒流程 1 制软材 挤压制粒的关键步骤是制软材 捏合 在制软材过程中选择适宜粘合剂和适宜用量是非常重要的 软材质量以 轻握成团 轻压即散 为准则 2 制湿颗粒 软材过筛制粒法 手工制粒 用手将软材握成团块 手掌压过筛网即得 适用于小量生产 机械制粒 单次制粒和多次制粒 1 2关键点 1 3挤压式制粒的特点 颗粒的粒度由筛网的孔径大小调节 可制得粒径范围在0 3 30mm左右 粒度分布较窄 颗粒的松软程度可用不同粘合剂及其用量调节 制粒过程中经过混合 制软材等 程序多 劳动强度大 不适合大批量生产
14、制备小粒径颗粒时筛网的寿命较短等 1 4制颗粒常见问题 1 颗粒过粗 过细 粒度分布不均匀2 颗粒过硬3 色泽不均匀4 颗粒流动性差5 筛网疙瘩现象 黏合剂黏性太强 用量过大 1 5挤压制粒的常用设备简图 维生素C制粒流程图 2 高速搅拌制粒法 high speedmixinggranulation 高速搅拌制粒法系指将药物粉末和辅料加入高速搅拌制粒机的容器内 搅拌混匀后加入粘合剂搅拌制粒的方法 制粒设备 高速搅拌制粒机 2 1高速制粒流程 2 2高速搅拌制粒主要影响因素 粘合剂的种类 加入量 加入方式 原料粉末的粒度 粒度越小 有利于制粒 搅拌速度 装载量 搅拌器的形状与角度 切割刀的位置等
15、 2 3高速搅拌制粒的特点 在一个容器内进行混合 捏合与制粒过程 工序少 操作简单 快速 可避免粉尘飞扬 防止交叉污染 不能进行干燥 2 4高速搅拌制粒的不足 1 黏壁2 颗粒中细粉太多3 颗粒中有团块 2 5高速搅拌制粒机 把药粉和各种辅料加入制粒容器中 盖上盖 先搅拌混合均匀后再一次或分批加入粘合剂溶液 在高速旋转的搅拌器作用下将物料翻动 混合 分散甩到器壁上 同时在切割刀作用下将物料进一步绞碎 切割成均匀颗粒 3 流化床制粒法 fluidizedbedgranulation 流化床制粒法系指使药物粉末在自下而上的气流作用下保持悬浮的流化状态 黏合剂液体由上部或下部向流化室内喷入使粉末聚结
16、成颗粒的方法 简称流化制粒或沸腾制粒 设备 流化沸腾制粒机 3 1流化沸腾制粒法流程 3 2流化床制粒主要影响因素 粘合剂的种类 加入量 原料粉末的粒度 操作条件 如空气的空塔速度 温度 粘合剂的喷雾量 喷雾速度 喷雾高度等 3 3流化床制粒的特点 在一个台设备内进行混合 制粒 干燥 甚至包衣等操作 简化工艺 节省时间 劳动强度低 制得的颗粒为多孔性柔软颗粒 密度小 强度小 且颗粒的粒度分布均匀 流动性 压缩成形性好 如原 辅料之间密度相差太大 流化中易分层 造成成分含量不均匀 3 4流化床制粒的出现的问题 1 塌床2 风沟床3 物料冲顶4 湿颗粒干燥时间问题5 产生细粉或粗颗粒6 物料黏结在槽底 3 5流化床制粒机示意图 4 喷雾制粒法 spraygranulation 喷雾制粒法是将药物溶液或混悬液喷雾于干燥室内 在热气流的作用下使雾滴中的水分迅速蒸发以直接获得球状干燥细颗粒的方法 设备 喷雾干燥器 4 1喷雾干燥制粒流程 优点 由液体直接得到粉末或固体颗粒 热风温度高 干燥速度非常快 物料的受热时间极短 干燥物料的温度相对低 适合于热敏性物料的处理 粒度范围约在30至数百微米 具
