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1、唐山工业职业技术学院毕 业 设 计说 明 书设计题目： ,-二氟丙酰胺类化合物的合 成与研究 班 级： 石化 12 学生姓名： 李x 指导教师： 杨 xx 完成日期：2010年 6 月 8 日 目录摘要 Abstract 第一章 绪论1.1、引言1.2、含氟化合物的特性1.2.1、电子效应1.2.2、类氢模拟效应1.2.3、阻碍效应1.2.4、脂溶性渗透效应1.3、含氟化合物的分类1.4、含氟化合物的合成1.5、国内外研究状况第二章 实验部分2.1、实验主要仪器和试剂2.1.1、主要仪器2.1.2、主要原料2.13、常规试剂2.2、主要合成路线的选择2.3、合成工艺的研究2.3.1、4-（氯甲
2、基）-吡啶盐酸盐（B）的合成2.3.2、2,2-二氟-3-羟基-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(F)的合成2.3.3、2,2-二氟-3-溴-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(G)的合成2.3.4、2,2-二氟-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(C)的合成2.3.5、2,2-二氟-3-(4-吡啶)丙酰胺(D)的合成2.4、实验操作2.4.1、2,2-二氟-3-羟基-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(F)的合成2.4.2、2,2-二氟-3-溴-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(G)的合成2.4.3、2,2-二氟-3-(4-吡啶)-乙酸乙酯(H)的合成2.4.4、2,2-二氟-3-(4-吡啶)-丙酰胺(D)的合成第三章 结果与
3、讨论3.1、实验注意事项3.2、实验总结参考文献附录致谢 摘 要 通过大量文献的查阅与分析、合成路线的设计与优化和最终合成路线的确定，本文以4-吡啶甲醛为起始原料，与BrCF2COOEt(一溴二氟乙酸乙酯)在活性锌粉作用下进行Reformatsky反应，再与四溴化碳在PPh3(三苯基膦)的作用下进行溴代，然后在Pd/C(钯碳)作用下脱溴,最后用氨气进行酯的胺解反应，获取最终产物2,2-二氟-3-(4-吡啶)丙酰胺。此外，我们曾以4-吡啶甲醇为原料在SOCl2(氯化亚砜)的作用进行氯代反应，再与CHF2COOEt(二氟乙酸乙酯)在氢化钠或LDA(二异丙基氨基锂)的作用下进行烷基化反应，最后用氨气
4、进行酯的胺解反应获取所需最终产物，但由于在烷基化反应中生成的杂质较多、而产品收率较低，所以我们未采用此合成路线。另外，在实验过程中，我们对每一步反应都进行了条件摸索和条件优化,并且使用TLC、LC-MS、HPLC、HNMR等手段对反应进行了跟踪和反应产物的表征。关键词：Reformatsky反应 2,2-二氟-3-羟基酯类化合物 2,2-二氟丙酰胺类化合物 一溴二氟乙酸乙酯 Abstract Through massive literature search and analysis, synthesis route design and optimized and finally proce
5、ss of synthesis determination,This article take 4-pyridylaldehyde as the outset raw material,carries on Reformatsky by（BrCF2COOEt）ethyl bromodifluorocetate in under the active zinc powder function to respond, again carries on the substitution with the carbon tetrabromide（CBr4）in under the triphenyl
6、phosphine（PPh3）function, then in under the Pd/C function the debrominate, finally ammonia transesterification reaction of amine,obtains the end product 2，2-difluorine - 3- (4- pyridine) propionamide. In addition, we once take pyridin-4-ylmethanol as the raw material, carries on the chlorination in u
7、nder the protochloride sulphone function, again with ethyl difluorocetate（CHF2COOEt，DFAE）in the presence of sodium hydride（NaH）, or the role of lithium diisopropylamide（LDA）under alkylation reactions, finally ammonia transesterification reaction of amine receive the end product.However, due to the a
8、lkylation reactions generated more impurities, and the reaction product yield is very low. Therefore, we did not use this synthetic route. In addition to experimental process, We each step of the reaction conditions optimized for exploration and the use of TLC, HPLC, LC-MS, HNMR means of reaction ev
9、ery step of tracking and characterization of the reaction products. Key words: Reformatsky reaction 2,2-difluoro-3-hydroxyesters 2,2-difluoro-3-(pyridin-4-yl)propanamide derivatives ethyl bromodifluoroacetate 一 绪论1.1、引言由于氟元素其独特的物理、生化性质以及选择性氟取代物对化合物性质和生物活性1的改变，含氟化合物的合成引起了国内外化学科研人员和医药工作者2-5的广泛关注，特别是特定
10、结构的含氟化合物的合成开始成为化工界热门研究领域。近十年来，含氟化合物被广泛应用于医药化学6,7、材料化学、农业化学8等各个不同的科学领域，如：抗癌药9、酶抑制剂10-13、橡胶、染料、香料成分14、植物生长调节剂15-16等，尤其在医药化学方面，由于含氟化合物所具有的强稳定性、生理活性、脂溶性和疏水性，可以调节电子、亲脂性等参数，许多含氟药物在性能上相对具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点，对药物的药效学和药动学性质产生重大的影响。在制药领域，各种医药化合物在合成过程中都需要利用含氟有机中间体17，因此，含氟化合物变得越来越重要，研发活动日益活跃，地位也越来越重要。1.2、含氟化合物
11、的特性氟原子电负性为410,在已知元素中最大;范德华半径(1.35)较小,与氢原子(1.20 )接近,这2种特性决定了含氟化合物独特的物理化学性质。在芳香族化合物中引入氟原子后,不仅可显著改变化合物的物理、化学性质,而且还会使芳香族化合物产生许多新的、特殊的功能18-19。1.2.1、电子效应氟原子电负性最大,具有强烈的吸电子性,当有机化合物中引入氟原子后,化合物分子内部的电子云密度分布和内部结构的酸碱性都会发生很大的变化。在芳香族化合物环上引入氟,一方面氟原子的吸电子性使芳环上电子向氟原子转移,芳环电子云变成缺电子状态;另一方面氟原子p 轨道上的孤对电子与芳环电子云形成共扼大键,使氟原子上的
12、电子向芳环上转移,这两方面相互抵消的效应使单氟原子取代的芳香族化合物的电子效应不太显著(间位除外)。芳环上的氟原子与其他卤素原子类似,对芳环的亲电取代活性有微弱地钝化作用,其取代定位规律表现为邻位和对位定位效应,但以对位取代为主, 其相应反应速度也高于其他卤素原子。若芳环上的氟原子取代数增加,其亲电取代的空间位阻相应的也会增加,因而常常发生亲核反应失去某些氟原子。芳环上的三氟甲基基团(-CF3)有强烈的吸电子作用,使芳环钝化,亲电取代活性降低,芳环上的三氟甲基的取代定位规律表现为很强的间位效应。1.2.2、类氢模拟效应氟原子的半径与氢原子接近,用氟原子取代氢原子接入有机化合物不会产生大的空间结
13、构变化。对于芳香族有机化合物,由于芳环中电子云的相互作用,氟原子的半径甚至更小。对许多卤素取代芳香族化合物而言,氟取代后沸点和熔点变化最小,这也可以说明氟原子取代氢以后对芳香族化合物的空间结构的影响最小。当生物体摄入含氟的底物时,由于氟取代后底物分子的结构变化较小,生物体对其难以识别,而误以为氢化合物摄入组织参与代谢过程,含氟化合物的这种作用称为类氢模拟效应。1.2.3、阻碍效应氟原子与碳原子形成的C-F 键的键能达485kJ /mol,比C-H的键能410kJ /mol大75kJ /mol,因此C-F键的稳定性非常高。当含有氟原子的底物分子被生物体吸收后,由于C-F键非常稳定,生物体自身很难将其分解、降解,这样
