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1、固有免疫Innateimmunity 第十一讲 第十一章其他免疫细胞第十五章固有免疫应答 1 主要内容 概述固有免疫的组成固有免疫应答固有免疫的生物学意义 2 第一节概述 免疫系统的功能免疫防御 免疫自稳 免疫监视免疫应答 固有免疫 天然免疫 生来即有 泛特异性 无记忆性 适应性免疫 获得性免疫 特异性免疫 后天获得 高度特异性 免疫记忆 3 免疫 固有免疫 屏障结构 体表屏障 物理 化学 生物屏障 内部屏障 血脑屏障 血胎屏障 吞噬细胞 中性粒细胞 单核 巨噬细胞 其他细胞 NK gdT B1 NKT 肥大细胞 嗜酸性粒细胞 嗜碱性粒细胞等 体液中的抗菌物质 补体 细胞因子 防御素 抗微生物
2、肽 溶菌酶等 适应性免疫 体液免疫 抗体 细胞免疫 CTL Th及其释放的CK 4 第二节固有免疫系统的组成 5 屏障结构 体表屏障 内部屏障 参与天然免疫的分子 参与天然免疫的细胞 固有免疫系统的组成 6 一 屏障结构 Barriers 7 物理屏障 皮肤黏膜 肠蠕动 呼吸道上皮纤毛运动 尿液冲洗 化学屏障 汗腺分泌的乳酸 皮脂腺分泌的不饱和脂肪酸 胃酸 呼吸道和消化黏液中的溶菌酶 抗菌肽 补体等 生物学屏障 皮肤黏膜寄生的正常菌群 如大肠杆菌可分泌细菌素抑制厌氧菌和革兰氏阳性菌定居和繁殖 体表屏障 8 内部屏障 血 脑脊液屏障血胎屏障血 胸腺屏障气 血屏障 又称作呼吸膜 血 尿屏障 又称滤
3、过膜 血 睾屏障 9 二 参与天然免疫的分子补体细胞因子抗微生物肽溶菌酶急性期蛋白天然抗体炎性介质 天然免疫系统的组成 10 参与天然免疫的分子 补体系统 感染早期 抗体尚未产生时 通过凝集素或旁路途径激活补体 感染中后期 抗体产生后 可通过经典途径激活补体引起溶菌 发挥第一道防御功能 趋化 C3a C5a C567 调理 C3b 免疫粘附 C3b 及促炎作用 C3a C4a C5a 细胞因子 机体受微生物感染后 激活的细胞可产生多种细胞因子 引起炎性反应 产生抗病毒 抗肿瘤和免疫调节作用 11 抗微生物肽 antimicrobialpeptide 具有抗微生物活性短肽的总称 又称为抗菌肽 广
4、泛存在于细菌 动植物和人类 经诱导而合成 在机体抵抗病原体的入侵方面起着重要的作用 被认为是缺乏特异性免疫功能生物的重要防御成分 具有广谱杀菌作用 大多数对G 菌有较强的杀灭作用 有些则对G 菌和G 菌均起作用 对某些真菌 原生动物 尤其对耐药性细菌有杀灭作用 并能选择性地杀伤肿瘤细胞 抑制乙型肝炎病毒的复制 12 溶菌酶 一种不耐热的低分子量碱性蛋白质 存在于组织和体液中 主要对G 菌具有溶解作用 人体内许多组织及体液中都含有溶菌酶 以眼泪 乳汁 唾液 肠道以及吞噬细胞溶酶体颗粒中含量较多 能直接水解G 菌细胞壁中乙酰葡糖胺与乙酰胞壁酸分子间的连接 使细胞壁破坏 水分进入 细胞崩解 13 急
5、性期蛋白 当机体受到感染或创伤时 活化的巨噬细胞分泌TNF IL 1 IL 6等细胞因子 引起急性期反应 acutephasereaction 作用于肝细胞使之合成分泌急性期蛋白 acutephaseprotein C 反应蛋白 C reactiveprotein CRP 能结合某些细菌的磷酸胆碱部分以及真菌细胞壁的LPS 能调理细菌被吞噬 并能通过结合C1q活化补体级连反应 甘露糖结合凝集素 mannose bindinglectin MBL 促进吞噬 并通过MBL途径激活补体 14 急性期蛋白及功能 15 天然抗体 正常人体内存在低水平的IgM和IgG抗体 未经抗原刺激就在体内的血清中出现
6、 叫做 天然抗体 天然抗体能识别并中和感染因子 它们可能是由于人体长期暴露于环境中的潜在致病菌所致 16 炎性介质 促炎细胞因子 TNF a IL 1 6 8 IFN g 可致炎 致热 促进肝脏合成急性期蛋白 趋化和激活吞噬细胞及其他免疫细胞 抑制病毒复制及胞毒作用 活性氧和NO参与对病原体的杀伤 脂质介质 如前列腺素 PAF等 参与炎症反应 利于局限病原体及炎性细胞向炎症灶的渗出 17 促炎细胞因子趋化和激活免疫细胞 18 三 参与天然免疫的细胞吞噬细胞 中性粒细胞 单核 巨噬细胞淋巴细胞 NK细胞 gdT细胞 B1细胞 NKT细胞其它细胞 肥大细胞 嗜酸性粒细胞 嗜碱性粒细胞等 天然免疫系
7、统的组成 19 单核 巨噬细胞 monocyte macrophage 中性粒细胞 neutrophil 也叫多形核细胞 polymorphonuclearcell PMN 一 吞噬细胞 Phagocyte 20 1 单核巨噬细胞 参见APC monocyte macrophage 包括血循环中的单核细胞和组织中的巨噬细胞 单核巨噬细胞识别抗原的机制表达多种受体 介导识别病原体和衰老 损伤细胞 甘露糖受体 mannosereceptor MR 识别病原体表面的甘露糖 岩藻糖残基 介导吞噬作用 CD14 LPSreceptor 可识别结合LPS或LPS结合蛋白复合物 介导LPS所致的细胞反应 在
8、LPS性炎症反应 内毒素休克等病理反应中起重要作用 Toll样受体 Toll likereceptor TLR 人类有十多种TLR 识别多种配体 包括细菌细胞壁成分 非甲基化CpG dsRNA等 清道夫受体 scavengerreceptor SR 识别损伤 衰老和变性的自身细胞暴露出的磷脂 也识别LPS和磷壁酸等细菌壁成分 参与对病原体的识别 和对衰老 调亡细胞的清除 调理性受体 opsonicreceptor 包括IgGFc受体 补体受体 通过抗体和补体的调理作用 促进和调理吞噬细胞的吞噬作用 21 单核 巨噬细胞表达多种受体 22 吞噬细胞对病原体的识别和吞噬 抗体的调理作用 23 单核
9、巨噬细胞的生物学活性吞噬和杀伤功能抗原提呈参与炎症反应抗肿瘤 抗病毒作用免疫调节作用 24 单核巨噬细胞的吞噬杀伤作用 25 单核吞噬细胞的杀伤机制 氧依赖性杀菌系统反应性氧中间物 reactiveoxygenintermediates ROIs 反应性氮中间物 reactivenitrogenintermediates RNIs 非氧依赖性杀菌系统酸性pH 具有杀菌 抑菌作用 溶菌酶 使G 菌胞壁肽聚糖破坏 从而杀菌 26 单核吞噬细胞的抗原提呈作用 27 单核吞噬细胞其他生物学作用 参与炎症反应巨噬细胞能迅速被募集到感染部位 激活后分泌大量趋化因子 如MCP 1和IL 8等 进一步募集更多
10、的巨噬细胞 中性粒细胞和淋巴细胞 发挥抗感染作用 还分泌大量促炎症细胞因子如IL 1 TNF a和IL 6 以及其他炎性介质如白三烯 前列腺素 血小板活化因子等 促进炎症反应的发生 抗肿瘤抗病毒作用活化的巨噬细胞表面膜受体将明显上调 胞内溶酶体的数目和各种水解酶的浓度增加 并分泌大量IFN a 由此可直接杀伤肿瘤细胞和病毒感染的细胞 在抗体的参与下 可通过ADCC机制杀伤靶细胞 免疫调节作用巨噬细胞活化后产生各种细胞因子 补体分子及凝血因子 组织修复因子 以及某些神经肽及激素等发挥调节作用 通过提呈抗原 诱导细胞免疫 发挥调节作用 28 2 中性粒细胞 neutrophil 主要存在于外周血中
11、 是血液中数量最大的白细胞 介导早期的炎症反应 细胞膜表面含多种用于识别病原微生物的受体分子 与单核巨噬细胞类似 胞浆中含嗜天青颗粒和中性颗粒 其中含弹性蛋白酶 阳离子蛋白等 在抑菌 杀菌中起重要作用 无氧杀伤系统更发达 除了酸性pH 溶菌酶外 还有 乳铁蛋白 在碱性条件下通过螯合铁离子 抑制细菌生长 阳离子蛋白 使细菌细胞膜损伤 杀菌 弹性蛋白酶 破坏细胞壁中粘肽而溶菌 无RNIs系统的杀伤作用 是专职的吞噬细胞 对病原体和自身细胞的识别以及吞噬 杀伤功能基本上与单核巨噬细胞相同 无抗原提呈作用 29 中性粒细胞的趋化和参与炎症反应 30 中性粒细胞对病原体发挥吞噬杀伤作用 31 二 NK细
12、胞 naturalkillercell 自然杀伤细胞 特点大颗粒淋巴细胞 largegranularlymphocyte LGL 胞浆中含嗜天青颗粒 分布 主要分布于外周血和脾脏约占外周中淋巴细胞总数的5 10 脾脏中占1 2 淋巴结和骨髓中也有少量NK细胞 32 1 NK细胞的来源和特性 1 来源 骨髓造血干细胞 2 形态 大颗粒淋巴细胞 颗粒内有穿孔素 颗粒酶 丝氨酸蛋白 3 表面分子 无特异标志 人类NK主要表达分子有 CD56 CD16 CD2 LFA 1 CD18 LFA 2 等 目前临床上将CD3 CD56 CD16 的细胞认定为NK细胞 4 表面受体 CD2 ER IL 2受体
13、IL 12受体IFN 受体Fc R CD16 参与ADCC作用 33 2 NK细胞的识别功能 识别特点 具有识别正常细胞与异常自身细胞的能力 NK细胞可以杀伤某些病毒感染细胞及肿瘤细胞 但对正常及未感染细胞无杀伤作用 表明它们具有能够识别正常自身组织细胞和异常组织细胞的能力 这种识别能力是受其表面受体的调节 34 NK细胞表面受体分类 1 根据受体识别的靶分子分类 识别MHC 类分子的受体 杀伤细胞免疫球蛋白样受体 killerimmunoglobulin likereceptor KIR 例如KIR2D和KIR3D 某些受体胞浆区较长 含免疫受体酪氨酸抑制基序 ITIM 可转导抑制信号 例如
14、KIR2DL和KIR3DL 杀伤细胞凝集素样受体 killerlectin likereceptor KLR 属C型凝集素家族成员 由CD94和C型凝集素家族不同成员以二硫键结合而成 CD94 NKG2A和CD94 NKG2B的胞外段均有可识别MHC 类分子的结构域 其中NKG2A和NKG2B分子胞浆区有2个ITIM 可转导抑制信号 识别非MHC 类分子的受体 为活化性受体 能识别靶细胞表面非MHC 类配体分子 是具有自然细胞毒作用的受体 主要包括自然细胞毒性受体 naturalcytotoxicityreceptor NCR 和NKG2D等 35 NK细胞表面受体分类 2 根据受体与配体结合
15、后向细胞内传递的信号不同分类 杀伤细胞活化性受体 Killeractivationreceptor KAR 配体为非MHC 类分子 与配体结合后传递活化信号杀伤细胞抑制性受体 Killerinhibitoryreceptor KIR 配体为MHC 类分子 与配体结合后传递抑制信号 36 37 效应机制 抗病毒 抗肿瘤 1 胞毒效应 穿孔素和颗粒酶 ADCC 2 分泌细胞因子 IFN 或 IFN TNF GM CSF M CSF等细胞因子 靶细胞 NK细胞 ADCC 3 NK细胞的活性及功能 38 三 gdT细胞 特征 膜上表达TCR 分布 黏膜 上皮 外周血gdT细胞是上皮细胞间淋巴细胞 in
16、traepitheliallymphocytes IEL 的重要组成成分 因此其可能在黏膜免疫中起重要作用 抗原识别受体多样性较少 应答较局限 以非MHC的限制性方式识别完整的多肽抗原 还可识别CD1递呈的脂类抗原 活化的gdT细胞具有多种生物学功能 既可以直接杀死靶细胞 表现出CTL活性 又可分泌细胞因子 协调免疫反应 表现出Th活性 因此在机体的免疫应答和免疫监视中起着不可或缺的作用 39 四 B1细胞 B1细胞在个体发育过程中出现较早 主要在胎肝中发育 主要分布在胸膜腔 腹膜腔 肠壁固有层和脾的边缘地带 是具有自我更新能力的长寿B细胞 表面标记为CD5 CD11 CD23 mIgM mIgD B1细胞抗原识别谱较窄 主要是某些细菌表面共有的TI 2型抗原 G 菌表面共有的TI 1型抗原 如LPS 和某些自身抗原 如变性Ig B1细胞可通过表面抗原受体 直接与相应多糖抗原交联而被激活 产生IgM类低亲和力抗体 一般不产生类别转换 无免疫记忆 主要承担腹腔 胸腔等体腔部位的固有免疫防御功能 40 形态学特点含有嗜碱性颗粒分布嗜碱粒细胞 血液肥大细胞 呼吸道 泌尿生殖道和胃肠道的上皮下
