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1、高血脂药物的分类及应用 药学部临床药学室主管药师魏国士 血脂异常治疗原则 1 临床上应根据个体ASCVD危险程度 决定是否启动药物调脂治疗 2 将降低LDL C水平作为防控ASCVD危险的首要干预靶点 非 HDL C可作为次要干预靶点 3 调脂治疗需设定目标值 极高危者LDL C 1 8mmol L 高危者 2 6mmol L 中危和低危者 3 4mmol L 中国成人血脂异常防治指南 2016年 血脂异常治疗原则 4 LDL C基线值较高不能达目标值者 至少降低50 极高危患者LDL C基线在目标值以内者 仍应降低30 左右 5 临床调脂达标 首选他汀类调脂药物 起始宜应用中等强度他汀 根据
2、个体调脂疗效和耐受情况 适当调整剂量 若胆固醇水平不能达标 与其他调脂药物联合使用 中国成人血脂异常防治指南 2016年 调脂药物治疗 他汀类药物是血脂异常药物治疗的基石 推荐将中等强度的他汀作为中国血脂异常人群的常用药物 他汀不耐受或胆固醇水平不达标者或严重混合型高脂血症者应考虑调脂药物的联合应用 注意观察调脂药物的不良反应 中国成人血脂异常防治指南 2016年 高脂血症治疗药物分类 主要降低胆固醇的药物 主要降低TG的药物 其中部分调脂药物既能降低胆固醇 又能降低TG 对于严重的高脂血症 常需多种调脂药联合应用 才能获得良好疗效 一 主要降低胆固醇的药物 作用机制是抑制肝细胞内胆固醇的合成
3、 加速LDL分解代谢或减少肠道内胆固醇的吸收 包括他汀类 胆固醇吸收抑制剂 普罗布考 胆酸螯合剂及其他调脂药 脂必泰 多廿烷醇 等 HMG CoA还原酶抑制剂 他汀类 药理作用竞争性的抑制胆固醇合成过程中限速酶 HMG CoA还原酶 活性 从而阻断胆固醇的生成 继而上调细胞表面的LDL受体 加速血浆LDL的分解代谢 应用 适用于高胆固醇 TC 血症 混合性高脂血症及ASCVD患者 为冠心病的二级预防和治疗的首选药 既能有效防止动脉粥样硬化 又可降低心肌梗塞与中风发生率 HMG CoA还原酶抑制剂 他汀类 国内上市的药物 洛伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 阿托伐他汀 瑞舒伐他汀和匹伐他汀
4、不同种类与剂量的他汀降胆固醇幅度有较大差别 但任何一种他汀剂量倍增时 LDL C进一步降低幅度仅约6 即所谓 他汀疗效6 效应 HMG CoA还原酶抑制剂 他汀类 可在任何时间段每天服用1次 但在晚上服用时LDL C降低幅度可稍有增多 取得预期疗效后应继续长期应用 如能耐受应避免停用 停用有可能增加心血管事件的发生率 如果发生不良反应 可换用另一种他汀 减少剂量 隔日服用或换用非他汀类调脂药等方法处理 HMG CoA还原酶抑制剂 他汀类 血脂康胶囊 调脂中药 但其调脂机制与他汀类似 由特制红曲加入稻米生物发酵精制而成 主要成份为13种天然复合他汀 系无晶型结构的洛伐他汀及其同类物 常用剂量为0
5、 6g 2次 d 中国冠心病二级预防研究 CCSPS 及其他临床研究证实 血脂康胶囊能够降低胆固醇 并显著降低冠心病患者总死亡率 冠心病死亡率以及心血管事件发生率 不良反应少 绝大多数人对他汀的耐受性良好 其不良反应多见于接受大剂量他汀治疗者 不良反应 1 肝功能异常 主要为转氨酶升高 发生率约0 5 3 0 呈剂量依赖性 ALT和 或AST升高达正常值上限3倍以上及合并总胆红素升高患者 应减量或停药 对于转氨酶升高在正常值上限3倍以内者 可在原剂量或减量的基础上进行观察 部分患者经此处理后转氨酶可恢复正常 失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭是他汀类药物应用禁忌证 不良反应 2 相关肌肉不良反应
6、肌痛 肌炎和横纹肌溶解 患者有肌肉不适和 或 无力 且连续检测肌酸激酶呈进行性升高时 应减少他汀类剂量或停药 3 糖尿病 发生率约10 12 对心血管疾病的总体益处远大于新增糖尿病危险 无论是糖尿病高危人群还是糖尿病患者 有他汀类治疗适应证者都应坚持服用此类药物 不良反应 4 其他 一过性认知功能异常 头痛 失眠 抑郁及消化不良 腹泻 腹痛 恶心等消化道症状 不良反应 胆固醇吸收抑制剂 依折麦布能有效抑制肠道内胆固醇的吸收 一般与他汀药物联用 推荐剂量为10mg d 安全性和耐受性良好 其不良反应轻微且多为一过性 主要表现为头疼和消化道症状 与他汀联用也可发生转氨酶增高和肌痛等副作用 禁用于妊
7、娠期和哺乳期 普罗布考 通过掺入LDL颗粒核心中 影响脂蛋白代谢 使LDL易通过非受体途径被清除 常用剂量为每次0 5g 2次 d 常见不良反应为胃肠道反应 也可引起头晕 头痛 失眠 皮疹等 极为少见的严重不良反应为QT间期延长 室性心律失常 QT间期延长 血钾过低者禁用 胆酸螯合剂 树脂类 药理作用 阻断肠道内胆汁酸中胆固醇的重吸收 与他汀类联用 可明显提高调脂疗效 不良反应 消化道不良反应 如恶心 厌食 便秘 大剂量时可致脂肪痢 干扰其他药物吸收 叶酸 地高辛 贝特类 他汀类 维生素等 绝对禁忌证为异常 脂蛋白血症和血清TG 4 5mmol L 400mg dl 胆酸螯合剂 树脂类 主要药
8、物品种考来烯胺 消胆胺 每次5g 3次 d 考来替泊 降胆宁 每次5g 3次 d 考来维仑 每次1 875g 2次 d 胆酸螯合剂 树脂类 脂必泰是一种红曲与中药 山渣 泽泻 白术 的复合制剂 常用剂量为每次0 24 0 48g 2次 d 具有轻中度降低胆固醇作用 该药的不良反应少见 多廿烷醇是从甘蔗蜡中提纯的一种含有8种高级脂肪伯醇的混合物 常用剂量为10 20mg d 调脂作用起效慢 不良反应少见 其他调脂药 二 主要降低TG的药物 贝特类烟酸类高纯度鱼油制剂 苯氧芳酸类 贝特类 通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体 PPAR 和激活脂蛋白脂酶而降低血清TG水平和升高HDL C水平 使高TG
9、伴低HDL C人群心血管事件危险降低10 左右 以降低非致死性心肌梗死和冠状动脉血运重建术为主 对心血管死亡 致死性心肌梗死或卒中无明显影响 应用 适应于高甘油三酯血症或以甘油三酯升高为主的混合型高脂血症 能降低心肌梗死后存活的年轻病人冠心病事件的发生率 苯氧芳酸类 贝特类 主要药物品种非诺贝特片 每次0 1g 3次 d 微粒化非诺贝特 每次0 2g 次 l次 d 吉非贝齐每次0 6g 2次 d 苯扎贝特每次0 2g 3次 d 苯氧芳酸类 贝特类 不良反应 胃肠道反应皮疹血白细胞减少一过性转氨酶和肌酸激酶升高长期服用本类药应监测肝肾功能 苯氧芳酸类 贝特类 烟酸类 维生素B3 大剂量时具有降低
10、TC LDL C和TG以及升高HDL C的作用 调脂作用与抑制脂肪组织中激素敏感脂酶活性 减少游离脂肪酸进入肝脏和降低VLDL分泌有关 应用 早期临床试验结果荟萃分析发现 烟酸无论是单用还是与其他调脂药物合用均可改善心血管预后 心血管事件减少34 冠状动脉事件减少25 由于在他汀基础上联合烟酸的临床研究提示与单用他汀相比无心血管保护作用 欧美多国已将烟酸类药物淡出调脂药物市场 烟酸类 维生素B3 主要药物品种烟酸 常用量100mg 次 3次 d阿昔莫司 氧甲吡嗪 常用量250mg 次 3次 d 不良反应面部潮红 瘙痒 最常见 胃肠道症状偶发肝功能损害高尿酸血症高血糖 糖尿病患者一般不宜用慢性活
11、动性肝病 活动性消化性溃疡和严重痛风者禁用 烟酸类 维生素B3 鱼油主要成份为n 3脂肪酸即 3脂肪酸 主要为 亚麻酸 二十碳五烯酸 EPA 和二十二碳六烯酸 DHA 作用机制 促进中性或酸性胆固醇自粪排出 抑制肝内脂质及脂蛋白合成 降低甘油三酯 LDL VLDL 增加HDL 参与花生四烯酸代谢 生成前列腺素类化合物PGI3及TXA3 舒张血管 抗血小板聚集和抗血栓 可用于高脂蛋白血症 动脉粥样硬化 冠心病 高纯度鱼油制剂 三 新型调脂药物 微粒体TG转移蛋白抑制剂载脂蛋白B100合成抑制剂前蛋白转化酶枯草溶菌素9 kexin9型 PCSK9 抑制剂 洛美他派 lomitapide 商品名为J
12、uxtapid 于2012年由美国食品药品监督管理局 FDA 批准上市 主要用于治疗HoFH 纯合子型家族性高胆固醇血症 可使LDL C降低约40 该药不良反应发生率较高 主要表现为转氨酶升高或脂肪肝 微粒体TG转移蛋白抑制剂 米泊美生 mipomersen 是第2代反义寡核苷酸 2013年FDA批准可单独或与其他调脂药联合用于治疗HoFH 作用机制是针对ApoB信使核糖核酸 mRNA 转录的反义寡核苷酸 减少VLDL的生成和分泌 降低LDL C水平 可使LDL C降低25 该药最常见的不良反应为注射部位反应 包括局部红疹 肿胀 瘙痒 疼痛 绝大多数不良反应属于轻中度 载脂蛋白B100合成抑制
13、剂 PCSK9是肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶 可与LDL受体结合并使其降解 从而减少LDL受体对血清LDL C的清除 通过抑制PCSK9 可阻止LDL受体降解 促进LDL C的清除 PCSK9抑制剂以PCSK9单克隆抗体发展最为迅速 其中alirocumab evolocumab和bococizumab研究较多 前蛋白转化酶枯草溶菌素9 kexin9型 PCSK9 抑制剂 研究结果显示PCSK9抑制剂无论单独应用或与他汀类药物联合应用均明显降低血清LDL C水平 同时可改善其他血脂指标 包括HDL C Lp a 等 欧盟医管局和美国FDA已批准evolocumab与alirocumab两种注射
14、型PCSK9抑制剂上市 初步临床研究结果表明 该药可使LDL C降低40 70 并可减少心血管事件 至今尚无严重或危及生命的不良反应报道 国内尚处于临床试验阶段 前蛋白转化酶枯草溶菌素9 kexin9型 PCSK9 抑制剂 四 调脂药物的联合应用 联合应用可能是血脂异常干预措施的趋势 优势在于提高血脂控制达标率 同时降低不良反应发生率 由于他汀类药物作用肯定 不良反应少 可降低总死亡率 联合调脂方案多由他汀类与另一种作用机制不同的调脂药组成 针对调脂药物的不同作用机制 有不同的药物联合应用方案 两种药物分别影响胆固醇的合成和吸收 可产生良好协同作用 联合治疗可使血清LDL C在他汀治疗的基础上
15、再下降18 左右 且不增加他汀类的不良反应 多项临床试验观察到依折麦布与不同种类他汀联用有良好的调脂效果 对于中等强度他汀治疗胆固醇水平不达标或不耐受者 可考虑中 低强度他汀与依折麦布联合治疗 他汀与依折麦布联合应用 两者联用能更有效降低LDL C和TG水平及升高HDL C水平 由于他汀类和贝特类药物代谢途径相似 均有潜在损伤肝功能的可能 并有发生肌炎和肌病的危险 合用时发生不良反应的机会增多 因此 他汀类和贝特类药物联合用药的安全性应高度重视 他汀与贝特联合应用 吉非贝齐与他汀类药物合用发生肌病的危险性相对较多 开始合用时宜用小剂量 采取晨服贝特类药物 晚服他汀类药物的方式 避免血药浓度的显
16、著升高 并密切监测肌酶和肝酶 如无不良反应 可逐步增加他汀剂量 他汀与贝特联合应用 他汀与PCSK9抑制剂联合应用已成为欧美国家治疗严重血脂异常尤其是FH患者的联合方式 可较任何单一的药物治疗带来更大程度的LDL C水平下降 提高达标率 FH尤其是HoFH患者 经生活方式加最大剂量调脂药物 如他汀 依折麦布 治疗 LDL C水平仍 2 6mmol L的ASCVD患者 加用PCSK9抑制剂 组成不同作用机制调脂药物的三联合用 他汀与PCSK9抑制剂联合应用 他汀与PCSK9抑制剂联合应用已成为欧美国家治疗严重血脂异常尤其是FH患者的联合方式 可较任何单一的药物治疗带来更大程度的LDL C水平下降 提高达标率 FH尤其是HoFH患者 经生活方式加最大剂量调脂药物 如他汀 依折麦布 治疗 LDL C水平仍 2 6mmol L的ASCVD患者 加用PCSK9抑制剂 组成不同作用机制调脂药物的三联合用 他汀与PCSK9抑制剂联合应用 他汀与鱼油制剂n 3脂肪酸联合应用可用于治疗混合型高脂血症 且不增加各自的不良反应 由于服用较大剂量n 3多不饱和脂肪酸有增加出血的危险 并增加糖尿病和肥胖患者热卡
