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1、05 06 2020 1 第六章胆碱受体激动药 cholinoceptoragonists M胆碱受体激动药 N胆碱受体激动药 主要有尼古丁 对N1 N2受体均有激动作用 无实用价值 仅具有毒理学上的意义 临床药物较多 具有较好的临床实用价值 05 06 2020 2 第一节M胆碱受体激动药 一 胆碱酯类 M N受体激动药 乙酰胆碱 acetylcholine Ach 来源 1 内源性 神经递质 2 人工合成 药用Ach脂溶性差 口服不吸收 也难通过血脑屏障 进入胃肠道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效 只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用 05 06 2020 3 药理作用 1 血管
2、作用2 心脏作用3 平滑肌作用4 腺体作用5 骨骼肌作用 由于Ach在体内作用广泛 选择性差 无临床实用价值 Ach主要作为药理学研究的工具药 05 06 2020 4 卡巴胆碱作用与Ach相似 但不易被AchE水解 故作用时间较长 由于选择性较差 副作用较多 很少全身给药 皮下注射可用于术后腹气胀和尿潴留 现主要用于局部滴眼治疗青光眼 05 06 2020 5 贝胆碱与Ach相似 不易被AchE水解 本品对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的作用强 对心血管作用弱 临床用于术后腹胀气 尿潴留 胃张力减退症等 醋甲胆碱与Ach相似 可被AchE水解 但水解较慢 故作用较长 对心血管系统作用明显 副作用多
3、临床主要用于口腔粘膜干燥 05 06 2020 6 二 生物碱类 M受体激动药 毛果芸香碱 pilocarpine 匹鲁卡品 1 对眼睛的作用 2 对腺体作用 缩瞳 降低眼内压 调节痉挛 皮下注射10 15mg毛果芸香碱 可明显增加汗腺 唾液腺的分泌 05 06 2020 7 1 对眼睛的作用 1 缩瞳兴奋虹膜括约肌上的M受体 使之收缩产生 毛果芸香碱 pilocarpine 匹鲁卡品 05 06 2020 8 2 降低眼内压房水产生及回流 05 06 2020 9 3 调节痉挛睫状肌M受体兴奋 睫状肌收缩 睫状肌向眼中心部方向拉紧 悬韧带松弛 晶状体变凸 屈光度增大 近物清楚 远物模糊称调节
4、痉挛 睫状肌悬韧带 晶状体 05 06 2020 10 临床应用 1 青光眼毛果芸香碱是青光眼首选药物 特点 作用快 温和 短暂 刺激性小 渗透性好 2 虹膜炎与扩瞳药交替使用 防止虹膜与晶状体粘连 3 口腔干燥口服增加唾液腺的分泌 治疗颈部放疗后的口腔干燥 4 中毒的解救 05 06 2020 11 不良反应 眼科局部用药无明显不良反应 剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状 可用阿托品对抗 注意 滴眼时应压迫眼内眦 防止药液吸收 产生副作用 05 06 2020 12 二 N胆碱受体激动药 烟碱 Nicotine 尼古丁 毒性作用 烟碱剧毒 急性中毒死亡快 与氰化物相似 成人致死量
5、约为50mg 一支烟卷约含半个致死量的烟碱 20 30mg 一支雪茄烟含烟100 150mg 烟碱在粘膜极易吸收 吸收后80 90 在体内破坏 少部分以原形从肾排出 药理作用 小剂量兴奋 N1 N2受体 大剂量抑制 05 06 2020 13 药理作用 小剂量兴奋 大剂量抑制 1 对N1受体兴奋2 对N2受体兴奋3 长期吸烟与许多疾病有关 肿瘤 高血压 冠心病 溃疡病 呼吸系统疾病等 05 06 2020 14 易逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明等抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类药 第七章抗胆碱酯酶药 05 06 2020 15 第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药 乙酰胆碱酯酶 acet
6、ylcholinesterase AchE 假性胆碱酯酶 pseudocholinesterase 第一节胆碱酯酶 cholinesterase ChE 胆碱酯酶水解Ach的过程 分三步 05 06 2020 16 乙酰胆碱 胆碱酯酶 乙酰胆碱 酶复合物 结合 阴离子部位 丝氨酸 组氨酸 酯解部位 05 06 2020 17 胆碱 复活的胆碱酯酶 乙酸 胆碱 乙酰化胆碱酯酶 裂解 水解 05 06 2020 18 第二节抗胆碱酯酶药 anticholinesteraseagents 分为 一 可逆性抗胆碱酯酶药 抗胆碱酯酶药理作用过程 以新斯的明为例 可逆性 难可逆性 05 06 2020 1
7、9 新斯的明 neostigmine 作用 AChE Ach M R N R 本药的选择性高 1 骨骼肌 1 AChE Ach NM R 2 直接 NM R 3 促进运动神经末梢释放Ach NM R 兴奋 05 06 2020 20 2 平滑肌 胃肠 膀胱 新斯的明 neostigmine 作用 兴奋 应用 1 重症肌无力 轻者po或sc 重者im 3 腹气胀和尿潴留 4 阵发性室上性心动过速 2 肌松药过量解救 非除极化型 05 06 2020 21 新斯的明 neostigmine 体内过程 1 本品具有季胺基团 不通过血脑屏障 无中枢作用 不透过角膜 对眼睛无明显作用 2 口服吸收差 口
8、服剂量比皮下注射剂量大10倍以上 临床可采用皮下或肌肉注射 静脉注射有一定危险性 注射后5 10min起作用 维持2 4h 3 新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解 05 06 2020 22 其他抗胆碱酯酶药作用比较 药名作用 吡斯的明 特点 主要应用 毒扁豆碱 易吸收 易入中枢 强持久 青光眼 依酚氯铵 快 强 短 诊断重症肌无力 加兰他敏 与新斯的明类似 脊髓灰质炎后遗症 起效缓慢 持续时间长 重症肌无力 地美溴铵 强持久 无晶体畸形开角型青光眼 05 06 2020 23 二 难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类 分类 1 剧毒 内吸磷 E1059 对硫磷 605 2 强毒 敌敌畏 D
9、DVP 3 低毒 敌百虫 乐果 马拉硫磷4 战争毒气 沙林 梭曼 塔崩5 缩瞳 乙硫磷 异氟磷 05 06 2020 24 中毒机制 有机磷酸酯类抗胆碱酯酶作用示意图 有机磷酸酯类 胆碱酯酶 胆碱酯酶与有机磷酸酯类的复合物 磷酰化胆碱酯酶 05 06 2020 25 中毒表现 一 急性中毒1 M样症状 汗 泪 呼吸腺 消化腺 支气管 眼 瞳孔缩小 眼眉痛 头痛 视物不清 平滑肌 兴奋 腺体 分泌增加 呼吸困难 胃肠 厌食 恶心 呕吐 腹痛 腹泻 便失禁 膀胱 尿失禁 05 06 2020 26 2 N样症状 3 中枢神经系统先兴奋 后抑制 心血管 心率减慢 血压下降 1 M样症状 肌束震颤 N
10、N 副交感N节 节后纤维 放 交感N节 节后纤维 放 肾上腺髓质 放 NM Ach M R NA AD NA 肌无力 肌麻痹 05 06 2020 27 临床分型 轻度M样中度M样 N样重度M样 N样 CNS AChE活性 70 50 30 05 06 2020 28 二 慢性中毒 中毒防治 急性中毒的治疗原则 1 离开现场2 清除毒物 清洗 反复洗胃 2 NaHCO3溶液或1 NaCl溶液导泻 MgSO4 注意 敌百虫不用碱性溶液 对硫磷不用高锰酸钾溶液 3 解毒药 阿托品 胆碱酯酶复活药 05 06 2020 29 第三节胆碱酯酶复活药 作用 1 使磷酰化胆碱酯酶复活2 与体内游离的有机磷
11、结合 防止胆碱酯酶磷酰化 肟基 碘解磷定的化学结构 碘解磷定 05 06 2020 30 碘解磷定复活胆碱酯酶过程示意图 复合物 复活的胆碱酯酶 磷酰化碘解磷定 磷酰化胆碱酯酶 复活的胆碱酯酶 PAM 05 06 2020 31 碘解磷定 pralidoximeiodide 派姆PAM 一 疗效 1 对内吸磷 马拉硫磷 对硫磷疗效好 2 对敌百虫 敌敌畏疗稍差 3 对乐果无效 性质 水溶性小 且不稳定 应用 中 重度有机磷酸酯类中毒 05 06 2020 32 二 解毒作用 1 迅速控制肌颤 2 对植物神经 中枢系统症状有一定改善 3 不能对抗大量堆积的Ach所致的M样作用 三 不良反应静脉滴注过快 可有乏力 视力模糊 恶心 呕吐 心率快 05 06 2020 33 氯解磷定 pralidoximechloride PAM Cl 特点 1 水溶性好 可im 2 副作用小 临床常用 05 06 2020 34 Thanks Thanks
