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1、CYP2C19基因检测作为药物反应的预测标志物GeneticTestasPredictiveBiomarkersofDrugResponse 1 内容 2 第一部分 个体化医疗研究现状 3 药物安全与个体化医疗 4 用药的安全有效是中国政府最为关注的民生热点问题之一 个体化治疗 个性化用药 一直以来就是国家卫生部 各级医院赖以追求的治疗模式 药物安全与个体化医疗 5 因药物不良反应住院的病人250万 每年 直接死亡20万 25 30 的药物代谢基因为慢代谢型 药物代谢可能特别慢 造成代谢产物堆积或有效活性浓度不足等不良反应 患者机体状态 年龄 性别及良好的顺应性心 肝 肾 神经系统功能等病生理
2、基础用药史 过敏史 遗传因素 酶缺陷 酶异常 药物剂型 给药途径 方法 使药物在病变部位发挥治疗作用 PK PD满足治疗需求药物和机体间相互作用 药物相互作用 合理用药影响因素 6 根据个体的基因型确定药物剂量 UM EM PM IM 个体化医学是根据个体对特定疾病的易感性的基因变异而施行的早期预警 预防和一旦发病后根据药物相关基因的变异实行个体化药物治疗 预警 Predictive 疾病概率史 DNA序列定期体检和血液蛋白参数检测预防 Preventive 生活方式的改变和避免危险因素疫苗重点在疗养个体化治疗 Personalizedtherapy 根据个体的独特遗传变异 选择合适药物和治疗
3、方案开发针对独特遗传变异人群的药物参与 Participatory 病人了解疾病并参与用药选择 BaiO 4P型个体化医学 我国政府高度重视基因检测 2007年国家卫生部也已明确将个体化用药基因检测项目 包括本检测项目 列入临床检测目录 国家食品药品监督管理局也明确将基因检测诊断试剂产品归为 类体外诊断试剂管理 9 4 用药指导的分子生物学检验化学药物用药指导的基因检测CYP2C19基因多态性检测CYP2C9和VKORC1基因多态性检测MTHFR C677T 基因检测 收集病人DNA样本 进行基因分析以决定病人药物反应特性 可行性药物选择 疾病的诊断 临床基因分析流程 11 第二部分 12 C
4、YP2C19基因多态性 细胞色素P450代谢细胞内药物反应 13 细胞色素P450 Cyp450s 是改变药物化学结构以利于排除的酶类 定位于肠壁 内皮组织 肝和其他组织的细胞内 有50种以上的基因表达 cyp450结构 表达和功能的遗传差异导致药物和营养吸收 清除的不同 CYP450系统主要有CYP1A2 2A6 2B6 2C 2D6 2EI和3A等 它们分别占肝脏P450总量的13 4 0 2 20 l 2 7 和30 CYP2C19是P450系统中重要一员 CYP2C19主要表达在肝组织 在肠壁 特别是十二指肠 也有显著的表达 由490个氨基酸组成的蛋白与CYP2C8 2C9 and2C
5、18基因一起紧密的定位于10号染色体 14 CYP2C19基因型的等位基因变化 15 目前 在已发现的CYP2C1925个突变等位基因中 至少有10个造成了酶活性的改变 其中慢代谢型以CYP2C19 2 CYP2C19 3为主 快代谢型以CYP2C19 17为主 检测 2 3两个位点 可覆盖99 以上中国突变人群 CYP2C19中国人群突变频率 第三部分 17 CYP2C19基因检测与临床药物反应 临床上常用的经由CYP2C19代谢的药物 注 经CYP2C19代谢的药物数量会随着科研文献的报道不断增加 CYP2C19不同基因型相关药物反应 19 1 治疗胃酸相关性疾病 质子泵抑制剂奥美拉唑om
6、eprazole兰索拉唑lansoprazole泮托拉唑pantoprazole雷贝拉唑rabeprazole埃索美拉唑Esomeprazole EurJClinPharmacol 2009 65 55 64 20 2 神经类药物 癫痫和抑郁症相关精神科药物 包括 氟西汀丙咪嗪安定西酞普兰苯妥英苯巴比妥氯米帕明丙戊酸等 中国汉族健康男性细胞色素P450酶2C19遗传多态性对艾司西酞普兰在人体内代谢的影响 北京大学第六医院杨琴等 21 3 抗真菌药物 Voriconazole伏立康唑广谱抗真菌药物a 在PMs血清中伏立康唑药物浓度是Ems中的4倍b CYP2C19 x 17型中Cmax最低 JC
7、linPharmacol2009 49 196 204 22 氯吡格雷是一种新型噻吩吡啶类衍生物 口服后 经十二指肠部位吸收 多重耐药基因MDRI mutidurgre sistance 或三磷酸腺苷结合盒蛋白B家族成员I ABCBI 编码的P 糖蛋白 P gp 是氯吡格雷吸收过程中的主要屏障 氯吡格雷本身是一种无活性的前体药物 只有在肝脏中转化为有活性的代谢产物后 才可选择性 不可逆地与血小板膜表面ADP受体 P2Y12 结合 减少ADP结合结合位点 阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用 促进cAMP依赖的舒血管物质磷酸蛋白 VASP 的磷酸化 抑制纤维蛋白原与血小板糖蛋白 b a受体结合及继
8、发的ADP介导的糖蛋白GP b a复合物的活化 进而抑制血小板聚集 4 抗血小板聚集药物 目前有两种规格 赛洛菲的波立维 75mg 深圳信立泰的泰嘉 25mg 血小板反应多样性 VariabilityOfResponse VPR 通常指的是同一种抗血小板药物所产生的不同抗血小板效应 低反应者 血小板聚集抑制率下降 可能会发生较高的血栓性事件高反应者 血小板聚集抑制率升高 可能引发高出血风险氯吡格雷抵抗 clopidogrelresistance CR 大约5 35 患者对氯吡格雷治疗无反应或低反应 导致严重支架内血栓形成或再发心肌梗死 CR原因 遗传与非遗传因素 基因多态性 血小板表面受体异常
9、 血小板反应通路异常 药物吸收代谢等 AngiolilloDJetal JAmCollCardiol 2007 49 1505 16AngiolilloDJetal AmJCardiol 2009 103 suppl 27A 34A 氯吡格雷血小板反应多态性 氯吡格雷反应存在多样性 低反应的发生率比较高 1 JInternMed 2002 252 3 233 2384 EurHeartJ 2003 24 1932 Circulation 2003 107 23 2908 135 Circulation 2004 109 31713 ThrombHaemost 2003 89 5 783 7 早
10、期 2002至2005年间 临床研究报道 氯吡格雷低反应发生比例非常高 October 2006HulotetalidentifyCYP2C19polymorphismsasmajordeterminantofvariabilityinplateletaggregationinhealthysubjects additionalpublicationslaterconfirmthisfinding 2006 2007 2008 May 2008TrenketalfindCYP2C19polymorphismisassociatedwithadverseoutcomesforpatientson
11、clopidogrelfollowedforoneyear 2009 December 2008Threeadditionaloutcomestudies includingTRITON TIMI38 demonstrateahigherriskofCVeventsforCYP2C19poormetabolizersonclopidogrel May 2009FDArevisesclopidogrellabeltoincludedescriptiveInformationaboutindividualswithgeneticallyreducedCYP2C19activity Emerging
12、informationestablishedaroleforCYP2C19inclopidogrelresponse Oct 2009PressRelease QuestDiagnosticsBringsGeneticTestingforPlavix R ResponsetoCoronaryStentPatientsatScrippsHealth Firstsaliva basedcardiovasculardiseasetestfromQuestDiagnosticsidentifiesgenevariantsimplicatedinpotentiallylethalreactiontopo
13、pularanti clottingdrug 2010 October 2009PressRelease MEDCOannouncesthe Genotype GuidedComparisonofClopidogrelandPrasugrelOutcomesStudy toenroll 14 000patientswithACS 26 MegaStudy 基因型确定 在162健康人中寻找P450功能性突变 活性药物代谢浓度 血小板抑制反应 方法 主要基因芯片 Affymetrix 人群 1477人 随访1 5年检测基因CYP2C19功能性突变 与预后有意义CYP2C9功能性突变 但与预后无意义
14、CYP2B6非功能性CYP3A5非功能性CYP1A2非功能性 CytochromeP 450PolymorphismsandResponsetoClopidogrel 27 ADP受体 P2RY12 ITGB3 ABCB1调控药物吸收分布 肝脏细胞色素P450代谢酶 CYP3A4 CYP3A5 CYP2C19 TakenfromSimonetal NEJM2009 360 363 75 氯吡格雷在人体中的代谢过程 心血管事件率 CYP2C19 氯吡格雷活性代谢产物生成减少 血小板聚集率 研究数据表明 在接受氯吡咯雷治疗的人群中 CYP2C19基因突变者支架血栓形成和死亡风险均显著高于非突变患者
15、 主要终点事件 血栓再发率 法国 2208个急性心梗患者对于因为急性心梗而服用氯吡格雷的病人 那些携带CYP2C19基因突变 2 3 4 5 的患者比非携带者有更高的心血管不良事件发生的风险 这种风险在做冠脉支架术的病人中更为显著 CYP2C19 2 3 4 or 5 携带其中任何二个等位基因个体 比非携带者风险增加3 58倍 31 IsitakeyroleforCYP2C19inclopidogrelresponse 32 2010年3月 美国FDA建议患者服用波立维前需检测CYP2C19基因型 波立维依赖于P450酶系主要CYP2C19代谢生成活性代谢产物来发挥抗血小板疗效 弱代谢型的AC
16、S或接受PCI治疗的患者 在接受推荐剂量波立维治疗时 心血管事件发生率较CYP2C19基因正常的患者上升检测CYP2C19基因型对使用波立维是有意义的 检测结果有助于医生调整治疗策略 对于CYP2C19弱代谢型患者 建议考虑调整治疗方法或治疗策略 ACCF AHA专家共识 2010年6月28日 有一些治疗策略供临床医生参考 增大氯吡格雷用药剂量 增高负荷剂量 从300mg增加到600mg 并且增大维持剂量 150mg每天 可有效提高血小板抑制率和氯吡格雷抵抗患者的药效 或考虑换用其它药物治疗 但需充分评估各自的风险与结局必需充分全面衡量上述治疗策略的疗效 安全性 以达到最佳风险 获益比 PLATO遗传学亚组分析 8月29日下午ESC2010大会德国 10285例 CYP2C19功能缺失等位基因携带者在氯吡格雷治疗早期 30天 可观察到心血管事件发生的高风险 36 可否根据CYP2C19基因型 实施个体化的氯吡格雷给药方案 JAMA November23 30 2011 Vol306 No 202221 里程碑式研究 ELEVATE TIMI56试验 多中心 随机对照 双盲试验 研究增加
