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1、WHO疫苗预认证简介及我国疫苗预认证的相关考虑李敏 杨焕国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京，100038摘要：随着我国药品监管当局通过世界卫生组织（WHO）的疫苗监管体系评估以及国内首个乙脑疫苗通过了WHO的疫苗预认证。越来越多的中国疫苗企业向WHO提出了疫苗的预认证申请。生产国监管当局在WHO疫苗预认证过程中发挥了重要作用。本文拟通过WHO疫苗预认证程序简介、WHO在疫苗预认证过程中与疫苗科学审评相关的一些集中问题的反馈和探讨，为今后的中国疫苗企业通过WHO 疫苗预认证有所启示。关键词：疫苗；预认证；世界卫生组织；药品监管当局Introduction of WHOs vaccine p
2、requalification programme and discussion on the scientific review issues identified during vaccines assessment by WHOLi Min, Yang Huan(Center for drug evaluation, state food and drug administration, Beijing 100038, China)Abstract: With the acknowlegement of the national regulatory authority assessme
3、nt (NRA) by WHO and the successful registration of the JE vaccine as the first WHO prequalification case in China, more and more Chinese manufactires have made the WHO prequalification applications. NRA plays improtant role in the procedure of Prequalification (PQ). Though the introduction of rocedu
4、re of WHO prequalification of vaccines and the discussion on the scientific review issues identified during vaccines assessment by WHO, this paper is drafted to hint the think points of WHO which may be benefit for the following PQ application of the Chinese manufactures.Keywords: Vaccine;Prequalifi
5、cation;World Health Organization; National Regulatory Authority世界卫生组织（WHO）负责联合国儿童基金会（UNICEF）以及其他联合国机构的疫苗采购服务，通过对申请预认证（PQ）的疫苗生产企业生产设施、质量管理体系以及产品进行评估，从产品的质量可控、安全性和有效性等方面评价不同来源疫苗的可接受性。疫苗生产国国家监管当局（NRA）通过世界卫生组织国家疫苗监管体系评估及疫苗生产企业通过WHO的疫苗预认证是一个国家疫苗具备参与联合国全球采购资格的两个必要步骤。 2011年3月1日，世界卫生组织正式宣布中国疫苗监管体系通过评估，使得我国的
6、疫苗产品具备向WHO提出预认证申请的基础。2013年10月9日，中国国药集团成都生物制品有限责任公司生产的乙脑减毒活疫苗作为首个国产疫苗通过WHO预认证。通过WHO疫苗管理体系评估和预认证代表国际行业组织对我国疫苗生产和监管的认可，对国家的政治和经济层面都有里程碑式的影响。WHO疫苗预认证过程包括科学审评、现场检查、实验室检验等环节。无论在WHO疫苗管理体系评估还是预认证的各个环节中，WHO均希望各国的药品监管当局负责疫苗的日常监管工作，因此，疫苗生产国监管当局都发挥着重要的作用。本文通过WHO疫苗预认证程序简介、WHO在疫苗预认证过程中与疫苗科学审评相关的一些集中问题的反馈和探讨，拟为今后的
7、中国疫苗企业在WHO 疫苗预认证过程中提供科学建议。 1. 疫苗预认证申请须满足的条件WHO疫苗预认证系指WHO为联合国儿童基金会等联合国机构拟采购疫苗的可接受性提供建议的服务过程1。申请WHO预认证的疫苗必须满足以下条件:（1）NRA必须具备监管职能并持续保持该能力，即NRA必须通过WHO的NRA评估和再评估。2（2）预认证的疫苗需要得到生产国监管机构的批准;（3）相关疫苗的技术指南或科学建议已以WHO技术报告系列（TRS）的形式得到批准和公布，即预认证疫苗的科学审评将以TRS报告作为重要的科学依据。WHO对于急需的疫苗可以紧急起草相关技术指南，如WHO在2014年召开的生物制品标准化专家委
8、员会（ECBS）年会中提及，为促进戊肝疫苗的预认证，将起草戊肝疫苗技术指南的工作初步纳入考虑。（4）提出申请的疫苗需为WHO优先采购目录中的疫苗。该目录可在WHO网页中查找3，优先级别中分为4类：高、中、低及非优先级别。对于优先级别较低的疫苗，WHO可能会推迟审评，对于非优先目录收纳的疫苗，WHO将不做评价。2013年2014年优先采购的疫苗包括：与2013-2018年脊髓灰质炎消除和终止策略4相关的灭活脊髓灰质炎疫苗及二价口服脊髓灰质炎疫苗、以百白破疫苗为基础的联合疫苗等。2. 疫苗预认证程序在WHO机构重组后，WHO预认证由原“免疫、疫苗及生物制品部”调整为隶属基本药物和创新部的基本药物和
9、卫生产品组下的“预认证小组”负责，该小组同时负责药品、医疗器械的预认证工作。 疫苗预认证包括两种程序，常规程序和简化程序1,5。目前，WHO疫苗预认证的简化程序尚不适用于我国。WHO对疫苗PQ的常规程序为：申报单位提出申请，WHO给予受理或不受理的初步反馈；受理的申报单位向WHO提交产品摘要文件（Product Summary File，PFS）,WHO对文件进行科学审评；一旦PFS被接受，WHO将要求申报单位进行35批疫苗样品的送检，该项检定由WHO的合同实验室进行；当PFS评估和样品检验完成后，WHO在两个月内将组织对申报单位的生产现场GMP检查。在上述流程通过后，WHO会给联合国机构和全
10、球疫苗及免疫联盟发送PQ通过的确认信。在获得WHO疫苗预认证许可后，WHO会对生产企业进行持续追踪，包括产品和生产工艺的变更评价、预认证通过后质量及安全性的监测等环节。通过PQ认证的生产商需每年向WHO提供年度报告1。3. 疫苗预认证科学审评内容及审评标准WHO疫苗预认证的科学审评过程系对提交的PFS文件的评价。WHO要求提交的PFS文件包括10个章节内容1,5：概要、人员、场地和设备、疫苗组分、生产、质量控制、稳定性研究、临床研究数据、生产/流通数据以及变更的管理等。WHO预认证小组将对上述文件展开药学专业评价和临床专业评价。WHO疫苗预认证项目的审评主要依据WHO发布的指导原则开展，也会参
11、考ICH、FDA或EMA公布的相关指导原则。WHO发布的相关指导原则列述如下：经WHO 的ECBS讨论通过的疫苗技术指南或科学建议6，这类文件的颁布是疫苗可进行PQ认证的必备条件；疫苗预认证相关指导原则7，包括概要性文件格式要求、临床审评的相关考虑、洁净级别的保证等相关文件；程序性指导原则7，包括预认证申请费用、联合国采购疫苗的总体评估程序（WHO/BS/10.21 55）、预认证中候选疫苗适用性评估程序、如何递交申报资料、沟通交流会议申请等。4. 疫苗预认证科学审评与NRA上市许可科学审评的差异由于疫苗使用地域，目标人群及UNICEF采购条件的限制，预认证在科学审评方面上与NRA上市许可科学
12、审评的关注点也存在一些不同，这些差异总体上包括：（1）对于本国疫苗上市许可注册，NRA将进行系统的药学方面评价，而WHO对疫苗PQ的科学审评主要对产品摘要文件进行评价；（2）NRA对于本国疫苗上市许可注册包括对非临床研究数据的评价，WHO疫苗PQ的科学审评一般不包括非临床研究数据的评价；（3）临床研究评价方面，疫苗上市许可注册主要关注于本国使用人群、免疫程序、与现有使用疫苗的相互作用，WHO疫苗PQ认证更关注联合国目标使用人群的上述数据，包括不同地理区域、不同人群中的临床研究数据，甚至关注早产儿、营养不良儿童、免疫缺陷儿童等特殊人群的临床研究数据；NRA在三批一致性临床研究数据要求方面存在一定
13、的灵活性，而WHO通常需要提供3批一致性临床研究数据；（4）NRA通常执行本国颁布的GMP标准；WHO疫苗PQ认证执行WHO颁布的GMP标准；（5）NRA根据本国临床需求和使用的便利性批准包装和规格；考虑运输便利及经济等方面因素，WHO优先采购多剂量包装疫苗，并对内包材有硬性要求1999 年世界卫生组织-联合国儿童基金会-联合国人口基金会联合声明中提出的在免疫接种服务中使用自毁式注射器的要求。疫苗瓶或直接印刷在疫苗瓶标签上的热标签 (VVM)的粘贴也是WHO疫苗PQ认证的必备条件。将这些差异总结于下表：表1 WHO 的PQ科学审评与NRA上市许可注册审评的差异考虑的方面NRA对疫苗上市许可的评
14、价WHO预认证的评价药学方面全面评价对概要信息评价非临床研究全面评价通常不做评价临床研究关注本国人群的使用数据关注联合国目标使用人群的数据GMP符合本国的GMP符合WHO的GMP标准三批一致性的临床研究有时需要通常需要免疫程序，同时接种的相互作用关注本国的使用数据关注联合国目标使用人群的数据稳定性研究和有效期适用于本国使用于发展中国家，并有使用VVM的要求多剂量包装NRA根据需求评估评估项包装高度的灵活性关键项:需要瓶装和AD注射器包装外包装NRA根据需求评估需要评价验证数据5. 从科学审评角度对WHO 反馈相关问题的建议随着WHO预认证项目的推进，中国疫苗企业国际化步伐的加快，越来越多的中国
15、疫苗企业向WHO提出了疫苗的预认证申请或申请意向。WHO在进行国内多个预认证产品的科学审评后，认为国内疫苗技术审评标准已基本同国际接轨，但由于开发时期较早等原因，申报品种中还集中凸显一些问题。笔者通过问题的梳理和建议对未来国内疫苗WHO 的PQ预认证过程有所裨益。5.1 细胞基质的考虑 我国自主研发建立的二倍体细胞已广泛用于口服脊髓灰质炎疫苗、甲肝疫苗等多种疫苗生产多年，其安全、有效性在大量人群使用过程中已得到广泛验证。生产用细胞基质作为疫苗生产及质量保证的源头，其来源的可追溯性越来越受到各国监管机构的重视。WHO于2013年颁布了生物制品生产用动物细胞基质评价及细胞库鉴定科学建议8修订稿，预认证小组认为根据该技术指南，我国二倍体细胞普遍存在缺乏良好的细胞系建立历史溯源和评价资料。对于该问题出现的原因，笔者认为，一方面是自主研发产品的经验不足和监管要求不断的提高，另一方面是我国疫苗上市后研究和应用的评价系统尚不够完善。建议企业和研发单位在国际期刊中发表细胞系建立和鉴定，以及相关产品临床应用的相关文章以得到国际认可；参照目前细胞基质技术指南完善细胞库的检定；系统收集疫苗上市后保护效果和安全性监测数据，为PQ评价提供更多的数据支持。 5.2 临床试验期间或上市后变更的桥接研究 通过对国内多家申报PQ资料的初步审核，WHO专家反馈科学审评方面涉及到临床期间或上市后的变更研究问题，
