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1、原发性胆汁性肝硬化 又名原发性胆汁性胆管炎 诊治共识 2015 安徽省感染病学会暨肝病学分会 原发性胆汁性肝硬化 PBC 原发性胆汁性肝硬化 primarybiliarycirrhosis PBC 是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病 其发病机制尚不完全清楚 可能与遗传背景及环境等因素相互作用所导致的异常自身免疫反应有关 PBC见于中老年女性 最常见的临床表现为乏力和皮肤瘙痒 其病理特点为进行性 非化脓性 破坏性肝内小胆管炎 最终可发展至肝硬化 血清抗线粒体抗体 antimitochondrialantibody AMA 阳性 特别是AMA M2亚型阳性对本病诊断具有很高的敏感性和特异性 目前 熊去氧
2、胆酸 ursodeoxycholicacids UDCA 仍是唯一经随机对照临床试验证实治疗本病安全有效的药物 PBC定义 PBC诊治 推荐意见 原发性胆汁性肝硬化 PBC 分期 I期 胆管炎期II期 汇管区周围炎期III期 进行性纤维化期IIII期 肝硬化期 PBC的基本病理改变为肝内 100 的小胆管的非化脓性破坏性炎症 导致小胆管进行性减少 进而发生肝内胆汁淤积 肝纤维化 最终可发展至肝硬化 Ludwig等将PBC分为4期 PBC定义 PBC诊治 推荐意见 原发性胆汁性肝硬化 PBC 诊断 诊断要点 1 以中年女性为主 其主要临床表现为乏力 皮肤瘙痒 黄疸 骨质疏松和脂溶性维生素缺乏 可
3、伴有多种自身免疫性疾病 但也有很多患者无明显临床症状 2 生物化学检查 ALP GGT明显升高最常见 ALT AST可轻度升高 通常为2 4 ULN 3 免疫学检查 免疫球蛋白升高以IgM为主 AMA阳性是最具诊断价值的实验室检查 其中以第2型 AMA M2 最具特异性 4 影像学检查 对所有胆汁淤积患者均应进行肝胆系统的超声检查 超声提示胆管系统正常且AMA阳性的患者 可诊断PBC 5 肝活组织病理学检查 AMA阴性者 需进行肝活组织病理学检查才能确定诊断 PBC定义 PBC诊治 推荐意见 原发性胆汁性肝硬化 PBC PBC的治疗 基础治疗 目前UDCA是目前唯一被国际指南均推荐用于治疗PB
4、C的药物 其主要作用机制为促进胆汁分泌 抑制疏水性胆酸的细胞毒作用及其所诱导的细胞凋亡 因而保护胆管细胞和肝细胞 推荐剂量为13 15mg kg 1 d 1 分次或1次顿服 如果同时应用消胆胺 二者应间隔4h以上 研究表明小剂量UDCA 10mg kg 1 d 1 对PBC疗效较差 而大剂量UDCA 20mg kg 1 d 1 也并未显示出更好的额疗效 PBC定义 PBC诊治 推荐意见 原发性胆汁性肝硬化 PBC Corpechotetal Theeffectofursodeoxycholicacidtherapyonthenaturalcourseofprimarybiliarycirrho
5、sis J Gastroenterology 2005 128 2 297 303 观察UDCA对PBC患者自然病程的影响 入组262例患者 治疗剂量13 15mg kg d 平均疗程8年 1 22年 对患者的病理组织学进程 死亡率 接受原位肝移植的情况等进行分析 结论 早期使用UDCA进行治疗可以明显改善PBC患者的生存率 PBC定义 PBC诊治 推荐意见 原发性胆汁性肝硬化 PBC PBC的治疗 对UDCA生物化学应答欠佳的PBC的治疗 对UDCA生物化学应答欠佳的患者 目前尚无统一治疗方案 已有多项研究探索了对应答欠佳患者的治疗方法 包括甲氨蝶呤 吗替麦考酚酯 他汀类药物 水飞蓟素和大剂
6、量UDCA等 但其疗效均尚未经大样本随机对照临床研究证实 布地奈德 贝特类降脂药及新药6 乙基鹅去氧胆酸即奥贝胆酸 obeticholicacid OCA 在临床研究中显示出一定疗效 可考虑用于这一类患者的治疗 但长期疗效仍需进一步验证 PBC定义 PBC诊治 推荐意见 对其他免疫抑制剂 由于PBC的发病机制可能与自身免疫有关 故有多项临床试验探索了免疫抑制剂的疗效 如肾上腺皮质激素 泼尼松 泼尼松龙 硫唑嘌呤 甲氨蝶呤 环孢素 等 但研究结果显示 免疫抑制剂对PBC的疗效并不确定 且可能存在药物不良反应 原发性胆汁性肝硬化 PBC 通过5个国家7个中心88例患者 观察UDCA单用 及联合免疫
7、抑制剂治疗重度肝炎患者的疗效 结论 对UDCA治疗无应答且伴有重度界面性肝炎的患者 UDCA和免疫抑制剂联合治疗可提高有效率 ErsanOzaslan etal FactorsAssociatedWithResponsetoTherapyandOutcomeofPatientsWithPrimaryBiliaryCirrhosisWithFeaturesofAutoimmuneHepatitis J ClinGastroenterolHepatol 2014 12 5 863 869 PBC定义 PBC诊治 推荐意见 原发性胆汁性肝硬化 PBC 肝移植 肝移植是治疗终末期PBC唯一有效的方式
8、PBC患者肝移植的基本指征与其他肝病相似 即预计存活时间少于1年者 其主要条件包括 顽固性腹水 自发性腹膜炎 反复食管胃底静脉曲张破裂出血 肝性脑病 肝细胞癌 或难以控制的乏力 瘙痒或其他症状造成生活质量严重下降等 PBC定义 PBC诊治 推荐意见 表1GRADE系统证据质量及其定义 表2GRADE系统推荐强度等级 推荐意见 胆淤定义 胆淤诊断 PBC定义 PBC诊治 推荐意见 推荐意见 诊断 原发性胆汁性肝硬化 PBC 1 病因不明的ALP和 或 GGT升高 建议常规检测AMA和 或 AMA M2 A1 2 对于AMA和 或 AMA M2阳性的患者 肝穿刺组织病理学检查并非诊断所必需 但是A
9、MA AMA M2阴性患者 或者临床怀疑合并其他疾病如AIH 非酒精性脂肪性肝炎 需行肝穿刺活组织病理学检查 C1 3 符合下列三个标准中的两项即可诊断为PBC A1 反映胆汁淤积的生物化学指标如ALP升高 血清AMA或AMA M2阳性 肝脏组织病理学符合PBC PBC定义 PBC诊治 推荐意见 推荐意见 治疗 原发性胆汁性肝硬化 PBC 5 有肝脏酶学异常的PBC患者 无论其组织学分期如何 均推荐长期口服UDCA13 15mg kg 1 d 1 A1 6 建议对疾病早期患者 病理学分期为 期 使用巴黎 标准评估生物化学应答 UDCA治疗1年后 ALP及AST 1 5 ULN 总胆红素正常 B
10、1 对中晚期患者 病理学分期为 期 使用巴黎 标准评估生物化学应答 UDCA治疗1年后 ALP 3 ULN AST 2 ULN 胆红素 dl C1 4 肝脏酶学正常的AMA阳性者应每年随访胆汁淤积的生物化学指标 C2 7 对UDCA应答不完全的患者尚无统一治疗方案 UDCA联合布地奈德 贝特类药物 OCA可能有效 但长期疗效仍需进一步研究 C2 8 UDCA是否可用于AMA阳性但肝脏酶学指标正常的预防性治疗 尚无明确的证据 但如果组织学上有PBC证据 可开始UDCA治疗 C1 9 对终末期PBC患者建议行肝移植 指征包括 难治性腹水 反复发作的自发性细菌性腹膜炎 反复发作的静脉曲张破裂出血 肝
11、性脑病 肝细胞癌 顽固性皮肤瘙痒 血清总胆红素超过6 dl 103 ol L A1 PBC定义 PBC诊治 推荐意见 推荐意见 治疗 原发性胆汁性肝硬化 PBC PBC定义 PBC诊治 推荐意见 推荐意见 治疗 症状和并发症的治疗 原发性胆汁性肝硬化 PBC 10 对存在皮肤瘙痒的PBC患者首选消胆胺 推荐剂量为4 16g d 由于本药影响其他药物 如UDCA 地高辛 避孕药 甲状腺素 的吸收 故应与其他药物的服用时间需间隔4h B1 11 对乏力的患者首先应除外其他导致乏力的因素 莫达非尼可以减轻PBC患者的乏力症状 推荐剂量为100 200mg d C2 12 合并干燥综合征的患者需注意改
12、变生活习惯和环境 对于干眼症的患者可使用人工泪液和环孢霉素A眼膏 对于药物难治性病例 可行鼻泪管阻塞并联合应用人工泪液 C1 13 建议补充钙及维生素D预防骨质疏松 成人每日元素钙摄入量800mg 绝经后妇女和老年人每日元素钙摄入量为1000mg 维生素D的成年人推荐剂量200IU d 老年人推荐剂量为400 800IU d C1 PBC定义 PBC诊治 推荐意见 推荐意见 治疗 特殊情况 原发性胆汁性肝硬化 PBC 14 重叠综合征的诊断需满足两种疾病诊断标准中每种疾病至少两条 AIH诊断标准如下 1 ALT 5 ULN 2 IgG 2 ULN或SMA阳性 3 肝活组织检查显示中度到重度淋巴
13、细胞浆细胞界面 C2 PBC诊断标准如下 1 ALP 2 ULN或GGT 5 ULN 2 AMA或AMA M2阳性 3 肝活组织检查显示汇管区胆管损伤 15 对于PBC AIH重叠综合征尚无统一治疗方案 以UDCA为一线治疗 无应答者联合免疫抑制剂治疗 C2 PBC定义 PBC诊治 推荐意见 原发性胆汁性肝硬化 PBC 家庭成员筛查 筛查及随访 PBC患者家庭成员发病的风险增加 其患病率为4 6 主要累及一级女性亲属 最常见的为姐妹和母女 尽管男性较少受累 但是母子 兄弟 姐弟 兄妹间的患病也有报道 通过筛查ALP以及AMA有助于诊断家庭成员中的病例 PBC定义 PBC诊治 推荐意见 原发性胆
14、汁性肝硬化 PBC 长期随访 PBC患者需长期服用UDCA治疗 建议每3 6个月监测肝脏生物化学指标 以评估生物化学应答情况 并发现少数在疾病进程中有可能发展为PBC AIH重叠综合征的患者 对于肝硬化以及老年男性患者 每6个月行肝脏超声及甲胎蛋白检查 以筛查原发性肝细胞癌 每年筛查甲状腺功能 对于黄疸患者 如有条件可每年筛查脂溶性维生素水平 对于肝硬化患者应行胃镜检查 明确有无食管胃底静脉曲张 并根据胃镜结果及患者肝功能情况 每1 3年再行胃镜检查 根据患者基线骨密度及胆汁淤积的严重程度 每2 4年评估骨密度 筛查及随访 待解决的问题 推荐意见 胆淤定义 胆淤诊断 原发性胆汁性肝硬化 PBC
15、 尽管近年来对PBC的研究不断深入 但该领域仍面临诸多问题和挑战 PBC的病因和发病机制尚未完全阐明 我国仍缺乏PBC的系统流行病学资料 对于合并AIH的患者 尚缺乏统一的诊断标准及治疗方案 对UDCA生物化学应答欠的患者预后较差 目前尚无确切有效的治疗方法 原发性硬化性胆管炎诊断和治疗专家共识 2015 安徽省感染病学会暨肝病学分会 原发性硬化性胆管炎 PSC PSC定义 PSC诊治 推荐意见 原发性硬化性胆管炎 primarysclerosingcholangitis PSC 是一种以特发性肝内外胆管炎症和纤维化导致多灶性胆管狭窄为特征 慢性胆汁淤积病变为主要临床表现的自身免疫性肝病 目前
16、常用磁共振造影及内镜逆行造影进行诊断 典型的胆管造影表现包括胆管不规则 多发局部狭窄和扩张 胆道弥漫性狭窄伴正常扩张段形成串珠样改变 相当一部分PSC患者会伴发炎症性肠病 inflammatoryboweldisease IBD 目前发病机制不清 熊去氧胆酸 ursodeoxycholicacid UDCA 作为经验性治疗被使用 但尚无被批准的药物或较为成熟的治疗方案 PSC进展至终末期肝病时需要肝移植治疗 原发性硬化性胆管炎 PSC 流行病学 PSC呈全球性分布 但现有的流行资料主要来源于北美和欧洲等西方国家 研究结果显示PSC的发病率约为0 9 1 3 10万 患病率约为6 16 2 10万 北美和北欧国家PSC的发病率接近 亚洲和南欧国家报道的发病率及患病率相对偏低 PSC可发病于任何年龄 发病年龄高峰约为40岁 且多数为男性患者 男女之比约为2 1 女性的诊断平均年龄约为45岁 PSC定义 PSC诊治 推荐意见 原发性硬化性胆管炎 PSC 发病机制 PSC发病机制尚不清楚 几项大规模的全基因组相关性分析报道了PSC的相关易感位点 人类白细胞抗原单体型与PSC的相关性也早有报道
