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1、PEGPEG修饰蛋白药物关键质控方法研究修饰蛋白药物关键质控方法研究 中检院化药所激素室中检院化药所激素室 梁成罡梁成罡E mail liangchenggang PEG 修饰激素和酶类药物研发现状修饰激素和酶类药物研发现状 PEG 修饰蛋白药物质量控制技术要点修饰蛋白药物质量控制技术要点 展望与思考展望与思考 关键质控方法研究案例介绍关键质控方法研究案例介绍 题目题目5 内 容 提 要 1 重大疾病不可或缺重大疾病不可或缺 3 糖尿病治疗 胰岛素类如人胰岛素 甘精胰岛素 糖尿病治疗 胰岛素类如人胰岛素 甘精胰岛素 胰高血糖素类似物如利拉鲁肽 艾塞纳肽胰高血糖素类似物如利拉鲁肽 艾塞纳肽 恶性
2、肿瘤 如重组门冬酰胺酶 重组精氨酸酶等恶性肿瘤 如重组门冬酰胺酶 重组精氨酸酶等 遗传病治疗 替代疗法的遗传病治疗 替代疗法的Cerezyme Fabrazyme 心血管疾病治疗 溶栓治疗药物心血管疾病治疗 溶栓治疗药物t PA TNK tPA等等 生殖缺陷疾病治疗 生殖缺陷疾病治疗 rhFSH rh CG等等 骨质疏松症治疗 如骨质疏松症治疗 如rhPTH1 34 重组鲑鱼降钙素等 重组鲑鱼降钙素等 激素和酶类药物的重要性激素和酶类药物的重要性 严重威胁人严重威胁人 类健康的重类健康的重 大疾病 慢大疾病 慢 性病 罕见性病 罕见 病治疗中举病治疗中举 足轻重足轻重 4 2012年全球销售额
3、最大年全球销售额最大16类生物技术药物中占类生物技术药物中占4类 销售额约类 销售额约300亿美元亿美元 No Class of Products 2012 sales Selected Branded Products US bln 1Anti TNF Antibodies 26 68Enbrel Remicade Humira Cimzia Simponi 2Cancer Antibodies 23 74Rituxan MabThera Herceptin Avastin Erbitux Vectibix XGEVa 3Insulin and Insulin Analogs 18 92Hu
4、malog Lantus Levemir Novorapid Actrapid Novolin Apidra 4Anti Inflammatory Antibodies 7 3Tysabri Xolair Orencia Soliris RoActemra Arcalyst Stelara 5Rec Coagulation Factors 7 22Novoseven Kogenate Helixate Refacto Xyntha Advate 6Erythropoietins 7 2Aranesp Procrit Eprex Epogen Neo Recormon Epogin ESPO 7
5、Interferon beta 7 14Avonex Rebif Betaferon Betaseron 8G CSF 5 63Neulasta Neupogen Neutrogin GRAN Neu up 9Ophthalmic Antibodies 4 83Lucentis Eylea 10Enzyme Replacement 3 19Cerezyme Fabrazyme Aldurazyme Myozyme Naglazyme 11Human Growth Hormone 2 93Genotropin Norditropin Humatrope Nutropin Saizen Seros
6、tim 12Interferon alpha 2 41Pegasys Peg Intron Intron A 13Follicle Stimulating Hormone 1 27Gonal f Puregon Follistim 14Antiviral Antibody 1 04Synagis 15Other Antibodies 0 98ReoPro Prolia Nplate 16Other Proteins 4 14Botox Pulmozyme InductOs TNKase Dysport Thyrogen Xigris From La merie publishing 2 巨大的
7、市场份额巨大的市场份额 5 2012年生物技术药物年生物技术药物33个重磅炸弹中有个重磅炸弹中有8个重组激素个重组激素 NO Generi NameBrands CompaniesIndications Sales billion 2012 6insulin glargineLantusSanofiType 1 and 2 diabetes6 51 10insulin aspartNovoRapidNovo Nordisk Glycemic control in children and adults with diabetes mellitus 2 94 14insulin lispro H
8、umalog Mix50 50 Eli LillyType 1 and 2 diabetes2 40 16rhu insulinNovolinNovo NordiskType 1 and 2 diabetes1 99 20insulin detemirLevemirNovo NordiskInsulin dependent diabetes1 72 21insulin aspartNovoMix 50Novo NordiskType 1 and 2 diabetes1 47 28human insulin Humulin 50 50 Eli LillyType 1 and 2 diabetes
9、1 25 33somatropinNorditropinNovo NordiskGrowth hormone deficiency1 00 From La merie publishing 1 三大临床优势三大临床优势 6 延长体内半衰期延长体内半衰期 减少给药次数减少给药次数 总 总剂量剂量 更高的安全性更高的安全性 和和患者依从性患者依从性 激素 单抗激素 单抗 降低免疫原性降低免疫原性 封闭抗原决定簇 提高免疫安全性封闭抗原决定簇 提高免疫安全性 异异 源源大分子酶大分子酶类类 增加水溶性和稳定性增加水溶性和稳定性 解决注射液 解决注射液制剂制剂开发难题开发难题 为什么要开发为什么要开发
10、PEG修饰药物 修饰药物 酶与激素是酶与激素是PEGPEG修饰药物理想候选物修饰药物理想候选物 酶类药物 很多来自较低等生物 种属差异带来免疫原性问题 酶类药物 很多来自较低等生物 种属差异带来免疫原性问题 激素药物 注射频度高 依从性问题激素药物 注射频度高 依从性问题 7 重大品种改造 老产品二次开发 提升疗效 延伸生命重大品种改造 老产品二次开发 提升疗效 延伸生命 周期 例周期 例PEG 干扰素干扰素 自主创新理想领域 专利覆盖盲点 例自主创新理想领域 专利覆盖盲点 例PEG GH 丰富的候选药物 开发药用生物大分子宝库的理想工具 丰富的候选药物 开发药用生物大分子宝库的理想工具 例例
11、PEG 尿酸酶尿酸酶 降低创新研发风险 开发成本低降低创新研发风险 开发成本低 2 创新研发优势创新研发优势 商品名商品名通用名通用名生产公司生产公司适应症适应症上市年份上市年份 AdagenPegademase Enzon免疫缺陷性疾病免疫缺陷性疾病1990 Oncaspar Pegaspargase PEG L asparaginase Enzon白血病白血病1994 PegIntronPeginterferon alfa 2b Schering Plough 慢性丙肝慢性丙肝2000 PegasysPeginterferon alfa 2aRoche代偿性肝病 慢性丙肝代偿性肝病 慢性丙
12、肝2002 NeulastaPegfilgrastim PEG GCSF Amgen肿瘤化疗后粒细胞减少症肿瘤化疗后粒细胞减少症2002 SomavertPegvisomant Pharmacia Upjohn 肢端肥大症肢端肥大症2002 MacugenPegaptanib sodiumOSI Pfizer年龄相关性黄斑变性年龄相关性黄斑变性2004 MirceramPEG epoetin betaRoche肾衰竭引起的贫血肾衰竭引起的贫血2007 CimziaCertolizumab pegolUCB局限性肠炎 局限性肠炎 风湿性关节炎风湿性关节炎2008 KrystexxaPegloti
13、caseSavient痛风痛风2010 SylatronPeginterferon alfa 2bMerck黑素瘤黑素瘤2011 OmontysPeginesatide Takeda Affymax 慢性肾病慢性肾病2012 1 FDA批准上市的批准上市的PEG修饰蛋白药物修饰蛋白药物 PEG修饰蛋白药物现状修饰蛋白药物现状 PEG GH 一类 国内进入上市审批阶段 一类 国内进入上市审批阶段 PEG 精氨酸酶 一类 香港研发精氨酸酶 一类 香港研发FDA临床申请临床申请 PEG GCSF 一类 国内进入上市审批阶段 一类 国内进入上市审批阶段 PEG IFN 2a 2b 一类 国内临床 一类
14、 国内临床 PEG 哺乳动物尿酸酶 一类 国内临床注册阶段哺乳动物尿酸酶 一类 国内临床注册阶段 PEG ADI FDA临床阶段临床阶段 PEG 抗体类药物 抗体类药物 PEG Antibody Fab PEG 多肽类药物多肽类药物 PEG peptide 2 国内外进入临床研究的产品国内外进入临床研究的产品40多种多种 PEG 修饰激素和酶类药物研发现状修饰激素和酶类药物研发现状 PEG 修饰蛋白药物质量控制技术要点修饰蛋白药物质量控制技术要点 展望与思考展望与思考 关键质控方法研究案例介绍关键质控方法研究案例介绍 题目题目5 内 容 提 要 修饰类型复杂性修饰类型复杂性 单一蛋白多位点的单
15、一蛋白多位点的PEG修饰修饰 单一蛋白单位点的单一蛋白单位点的PEG修饰修饰 定点 非定点 定点 非定点 单一单一PEG修饰多个蛋白分子 修饰多个蛋白分子 PEG修饰蛋白的复杂性修饰蛋白的复杂性 PEGPEG的复杂性的复杂性 分子量 分子量 5 12 20 40kd 结构 线型 枝杈型结构 线型 枝杈型 活化方式 单端 双端活化方式 单端 双端 修饰位点复杂性修饰位点复杂性 游离氨基 游离氨基 Lys的的 氨基 氨基 N端端 氨基氨基 游离巯基 游离巯基 cys的的SH 游离羧基 游离羧基 C末端羧基 末端羧基 Asp和和Glu羧基羧基 游离羟基 游离羟基 Tyr Ser Thr的羟基的羟基
16、例 四聚体例 四聚体UOXUOX 每亚基每亚基2929个个PEGPEG修修 饰位点 理论修饰位点 理论修 饰产物饰产物2 229 29种 种 单活化端线型单活化端线型 枝杈型枝杈型 双活化端线型双活化端线型 PEG修饰蛋白药物质量控制要点 PEG修饰位点确定 定点 随机单点 多位点 修饰位点范围 修饰位点确定 定点 随机单点 多位点 修饰位点范围 平均修饰率分析 平均修饰率分析 QbD要点 工艺稳定性重要指标要点 工艺稳定性重要指标 修饰异构体控制 非目的位点异构体 随机单点异构体拆分修饰异构体控制 非目的位点异构体 随机单点异构体拆分 PEG修饰蛋白含量测定 常规蛋白测定方法不适用修饰蛋白修饰蛋白含量测定 常规蛋白测定方法不适用修饰蛋白 修饰后生物活性 原型蛋白测定方法如何符合修饰蛋白特性修饰后生物活性 原型蛋白测定方法如何符合修饰蛋白特性 修饰后高分子蛋白 修饰后高分子蛋白 PEG自身聚合物 药物分子聚合物自身聚合物 药物分子聚合物 残余残余PEG 残余原型蛋白 残余原型蛋白 质控关键技术瓶颈质控关键技术瓶颈 PEG修饰位点确定修饰位点确定 PEG修饰蛋白含量测定修饰蛋白含量测定
