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1、1 3 分子生物学发展的历程 MILESTONE 近半个世纪以来 NobelmedalHalfapoundof23 karalgold 2 5inchesacross 近半个世纪以来 1 3 1 分子生物学支撑学科的崛起 进化论物竟天择适者生存 从根基上动摇了上帝创造万物的 创世说 自然选择生存斗争 1839 1847MatthiasSchleidenTheodorSchwann身世不同志同道合 进化论 细胞学 实验性的生命科学 遗传因子假说 HypothesisoftheinheritedfactorG J Mendel1866 forhisdiscoveriesconcerningther
2、oleplayedbytheChromosomeinheredity demonstratedthatgenesareonthechromosome 1933 分析突变体在世代间的传递规律研究基因的特性和染色体的定位描述基因突变和染色体变异效应 遗传学是依靠逻辑分析的推理性科学 二十世纪中叶的遗传学家们不再满足于基因的抽象观念 将研究的前沿聚焦到揭示基因的本质和它们的作用机制 Biochemistry的双重使命 分析细胞的组成成分 静态生化 研究物质的代谢规律 动态生化 组成蛋白质的20种基本氨基酸被揭示蛋白质中连接氨基酸的 肽键 被证实糖酵解途径 尿素循环 三羧酸循环的发现 pH 概念 缓冲
3、 系统 胶体 理论大分子之间以氢键和离子键互作重要性的揭示 十九世纪末到二十世纪初生物化学的重要发展时期 TheNobelPrizeinChemistry1958 遗传学和生物化学是分子生物学发展的根基分子生物学是遗传学和生物化学融合的结果 1 3 2 分子生物学史的第一个重要发现 Onegene Oneenzyme 1941年 GeorgeBeadle和EdwardTatumNeurosporacrassa 粉色面包霉菌 提出的 onegene oneenzyme 的假说 获得1958年Nobel奖 说明了基因的生化作用本质是控制酶的合成 生物化学和遗传学之间的联合迈出的第一步 也是分子生物
4、学的第一个重要发现 1 3 3 奥斯瓦德 埃弗里OswaldAvery的历史贡献 1948 retired TheNobelcommitteehasbeencriticizedfornotrecognizingAvery sachievementbeforehisdeath 1877 1955 分子生物学领域里的孟德尔 1928 1944进行16年的肺炎链球菌遗传转化研究证明DNA是转化因子Thelifelongpitywasdueto 科学家对核酸的了解还知之甚少DNA分子的功能也就更不为人知蛋白质可能是遗传专一性的决定分子DNase失活实验中未能完全排除对蛋白酶的失活 第一个动摇了 蛋白质
5、是基因 的理念奠定了 DNA是遗传物质 的理论基础 1952年 8年后 M Delbruck S E Luria A Hershey对噬菌体繁殖过程开展了深入的研究证明了DNA是主要的遗传物质 D H L成功的因素人们已经认识到DNA可能在遗传过程中重要作用 他们的科学论文几乎与Watson Crick的论文同时发表 从而得到了媒体的广泛宣传 O Avery是孤立的研究者 较少参加学术交流与科学讨论 研究结果未能引起人们的注意 D H L 的结果通过 噬菌体研究组 的学术关系和网络得到了迅速的传播和广泛的理解 1 3 4 DNA双螺旋结构的揭示 分子生物学的重要里程碑 1951 JamesWa
6、tson Luria的第一个研究生23y 丹麦哥本哈根KalckarLab Post Do 访问意大利的那不勒斯动物研究所时King sLab LondonUniv MauriceWilkins 性格不同 专业互补紧密合作 锁定目标 开创了一种研究风格 对文章和实验进行讨论交流是重中之重 理论和讨论比实验和观察更为重要 在确定DNA分子结构的研究中 没有用DNA分子做任何一个实验 研究与讨论 分析与推论是建立在大量实验数据和科学论文的基础上的 海阔天空的想脚踏实地的干 优秀女科学家在双螺旋结构发现几年后 因癌症而病逝 对揭示DNA双螺旋结构作出过重要贡献 但却受到歧视和不公待遇 助手 待遇 背
7、景 交流 X rayphotographofDNAwithhighquality 1 3 5 遗传密码的破译 破解遗传密码DNA双螺旋结构揭示之后的又一研究热点遗传学家 根据DNA的结构和基因在细胞中的作用进行推断生物化学家 建立体外的蛋白质合成系统 生物化学家在破解遗传密码中所作出的贡献成为分子生物学中最卓越的发现之一 同在美国华盛顿国家关节炎和代谢疾病研究所工作的两位名不见经传的德国生物学家 MarshallNirenberg1968NP 27 May 1961 Sat答案 polyU存在时 合成了Phe Phe Phe 肽链1周时间内 J Matthaei破译了第一个遗传密码 Aug 1
8、961 Nov 1961 3个月内 两篇文章投稿遗传密码的破译找到了突破口 Nirenberg15分钟的分组报告到会者寥寥无几 但内容被传向CrickCrick意识到Nirenberg和Matthaei工作的重要价值Nirenberg被再次邀请大会报告与会者被震惊 并成为大会的学术焦点 在文章发表之前 两人有幸参加1961年8月第五届国际生物化学大会 他们的成功不仅在于他们的努力和才智而且也得益于机遇和对机遇的把握 GobindKhorana建立了合成具有特定碱基序列的oligodNt的有效方法简便快速 促进了在随后内5年所有密码的破译 1 3 6 mRNA的发现operon的提出 直到196
9、0年 DNA RNA 蛋白质之间的关系仍未获得有力的实验证据仍未提出明确的科学阐明 基因通过RNA严格地控制着蛋白质的合成Namingas messengerRNA ArthurPardeeFrancoisJacobJacquesMonod通过 Pa Ja Mo 大量实验最终证明 centraldogma 1 3 7中心法则的发展 1970年DavidBaltimore分离到ReverseTranscriptase 8年后 科学界才确信 中心法则 被 逆转 了 1962年HowardTemin发现了ReverseTranscription centraldogma 1 3 8科学技术互促共进
10、科学为技术的发明与提升提供理论依据技术为科学的发现与研究提供方法手段 DNA分子的克隆技术基因的定点诱变技术PCR的DNA扩增技术细胞与组织培养技术 遗传工程引发了一场分子生物学革命 不仅能将目标基因定向引入到其他物种中去而且可以利用细菌对目的DNA分子进行克隆基于 遗传重组 技术的生物学的理论不断创新基于 遗传工程 技术的生物遗传改良成效明显 有关基因工程技术发明获得Nobel奖 虽然 没有任何一项技术具有原创性但是 利用已报道的多项技术 创造性地实现了不同DNA分子的体外重组 TheNobelPrizeinChemistry1980 thedeterminationofbasesequen
11、cesinnucleicacids WalterGilbert FrederickSanger 1979年受雇于Cetus生物技术公司 专门制备用作探针的寡聚核苷酸 在1983年4月的一个周五晚上 当他在加利福尼亚的山坡上开车前往度周末的小屋时他突发其想 加速分子生物学发展进程的一项 晚熟却简单 技术 晚熟 的技术 DNA聚合酶 的酶学性质早在1955年就被A Kornberg证明 分离和鉴定 它应该在60年代后被建立起来 而且当时J Lederberg和A Kornberg就已经讨论过用 DNA聚合酶获取大量DNA的可能性 并且Kornberg利用高纯度的酶 能够使DNA在体外进行20倍的复
12、制 经过几个月的准备后 实验立刻获得了成功 TaqPol的成功提取又推进了扩增反应的自动化进程 简单 的技术引物设计 模板变性 引物配对 子链延伸 重复往返但当他询问他人这种过于简单的想法时 却遇到了礼貌但不热情的反应 SpecificsynthesisofDNAinvitroviapolymerase catalyzedchainreaction 投稿 Nature 和 Science 结果统统被拒 直到1987年才发表在 MethodsinEnzymology IF 1 904 作为一项 扩增 DNA的技术 尽管它本身并未开辟分子生物学新的研究领域 但这项简单而又晚熟的发明对分子生物学家研
13、究工作的影响程度超过了其他任何技术 它的应用领域几乎超过了其他任何技术 几年内以PCR为技术基础的科技论文数如同该技术本身的特征一样 以几何级数的方式增长 1 3 9现代分子生物学的发展 研究对象的变换研究策略的创新研究内容的拓展 现代分子生物学发展史的三大转折 研究对象的变换 以果蝇 豌豆为揭示生命奥秘的材料系统 高等真核生物进化水平 细胞分化组织特化 个体发育重复序列 基因概念人类健康 农业生态已成为分子生物学家狂热追踪的学科前沿 DNAtransposableelement 1902 1992 discoveredkeyregulatorsofthecellcycle LelandH H
14、artwell R Timothy Tim Hunt SirPaulM Nurse NP2001 47年前 当时只有12岁的RogerKornberg观看他的父亲阿瑟 科恩伯格接受诺贝尔医学奖 1955年 DNA复制 2006年R Kornberg的成就则是阐述了基因信息是如何从DNA被转录至信使RNA的 他制作了详细的检晶仪图片 形容了真核细胞转录的整个运传情况 可以看到新的RNA反转录脢是如何演变的 和数个转录过程中必需的其它分子的作用 使人们可以理解转录机制和转录是如何被管理的 化学奖授予R Kormberg genomics 揭示生命现象的本质 FunctionalGenomics 研
15、究内容的拓展 1940 1965分子生物学的核心问题 DNA作为遗传物质的三大基本属性问题得以基本的阐明 生命现象的 分子观 迅速向其他生物学领域渗透 分子化 的生物学学科逐渐形成 分子生物学 分子生物学的延伸 分子生物学已经渗透到生物学的几乎所有领域分子生物学已经成为生命科学领域的带头学科 分子生物学家不断重新发现现存世界的复杂性和多样性进化生物学家不断获得分子生物学所提供的工具和概念毫无疑问这种分子生物学和进化理论的殊途同归将成为二十一世纪重大的科学事件之一 分子进化论 2003年 美国北卡州立大学著名教授MichaelPurugganan在一篇文章中说 今天 我们正站在一个十字路口 大量事实证明分子生物学家能够揭开许多生理 发育 甚至有时是表现生物体生命特征的行为过程背后的分子机制 现在正是生态学家有效地利用这些信息去进一步洞察有关生物体生态学本质的时候 哈佛大学校长谈哈佛特点 学生从教师从课堂中学到的知识 40 学生自学和从同学中学到的知识 60 基本概念 逻辑分析
