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1、江西中医学院毕业论文江西中医学院 2012届毕业论文 论文题目：正交设计法筛选贝诺酯合成的最优工艺课题来源：自选课题论文性质：应用基础研究学生姓名： 学生学号：200801010103所在班级：药学院08药学（2）班导师姓名：刘燕华 导师职称：高级实验师 导师电话：0791-6835876 导师签名：实习单位：江西中医学院药物化学学科组单位地址：江西中医学院完成时间：2012年5月目 录一、论文1、标题和作者22、中文摘要及关键词 23、英文摘要及关键词 24、前言35、正文36、讨论或小结 67、参考文献78、文献综述89、致谢及声明 13二、导师评阅意见表三、实验总结四、平时成绩表正交设计
2、法筛选贝诺酯合成的最优工艺 徐晓芬（江西中医学院330006） 刘燕华（江西中医学院药化学科组330006）中文摘要目的：利用正交设计法探索贝诺酯的最佳合成工艺。方法：以溶剂种类、NaOH溶液浓度和反应时间为三个因素，采用正交设计法的三因素三水平L9(33)试验方案，经过直观分析和方差分析筛选出最佳反应条件。结果：最佳试验条件是乙酰水杨酰氯以苯作溶剂，NaOH溶液浓度为10%，酯化反应时间2h。结论：按上述最佳工艺条件重复试验，所得结果稳定，极大地缩短了反应时间，提高了产率。关键词 贝诺酯；正交设计法；溶剂；合成条件AbstractObjective: To explore the optim
3、al reaction conditions for Benorilate synthesis through orthogonal design method. Methods: In solvent type, NaOH solution concentration and reaction time for three factors, using orthogonal design method of the three factors and three levels of pilot programs, through visual analysis and variance an
4、alysis selected the best reaction conditions. Results: The best test conditions is acetylsalicylic acid.the cinnamyi chloride with benzene solvent, NaOH solution concentration is 10%, and two hour esterification reaction time. Conclusion: According to the above best technological conditions repeat e
5、xperiments, the results stability, greatly shorten the reaction time and improve production rate.Key wordsBenorilate synthesis；orthogonal design method；solvent；factors of synthesis前 言贝诺酯(Benorilate)化学名:2-乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯，又名扑炎痛、苯乐来，是非甾体类抗风湿、解热镇痛药，是阿司匹林与扑热息痛以酯键结合的亲酯性化合物。该药具有对胃刺激小、毒性低和作用时间长等特点，广泛作用于临床。国内
6、1984年批准使用，该药生产工艺所采用的合成路线如下1。该合成工艺所存在的问题是:当乙酰水杨酰氯B直接滴加到扑热息痛C的NaOH碱性溶液中时,由于分子中存在一个不稳定的酯基，使B部分水解而使总收率低于65%。改进方法，以丙酮作溶剂，但存在反应时间长，产率低(约70%)和成本高等缺点2。本实验选用正交设计方法考察了溶剂、NaOH溶液浓度及反应时间对酯化反应收率的影响，得出贝诺酯合成的最佳工艺条件，产品质量符合部颁标准3。正 文1、 仪器与试剂1.1 原料与试剂：阿司匹林（药用）、扑热息痛（化学纯）、二氯亚砜（分析纯）、吡啶（分析纯）、氢氧化钠（化学纯）、苯（化学纯）、甲苯（化学纯）、二甲苯（化学
7、纯）、丙酮（化学纯）1.2 主要仪器：搅拌机、电热套、铁架台、恒温水浴锅、三口瓶（150ml）、直形冷凝管、抽滤瓶（250ml）、布氏漏斗（60mm）、温度计（100）、量筒、滴管2、 实验部分2.1 乙酰水杨酰氯的制备在装有搅拌器、温度计的150ml三口瓶（上端连有导管通入到NaOH吸收液）中加入阿司匹林(18.0g,0.10mol)，常温下滴加二氯亚砜(12ml,0.144mol)及吡啶溶液(4d)，用电热套加热，维持70 75反应大约2.5h，至无气体放出，稍冷却，然后减压抽除过量的二氯亚砜，得淡黄色透明乙酰水杨酰氯，加入12ml的丙酮溶剂（做正交设计试验时使用：苯/甲苯/二甲苯溶剂）密
8、封保存待用。2.2 贝诺酯的合成在装有搅拌器、温度计的150ml三口瓶中加入扑热息痛（8.6g，0.047mol）、水(50.0ml)及NaOH溶液(18.0ml) （做正交设计试验时使用的NaOH溶液浓度分别为：5%/10%/15%），待扑热息痛溶解后，缓慢滴加乙酰水杨酰氯的丙酮溶液，调节PH至10，水浴控温2025，强力搅拌两小时后，抽滤水洗至中性，烘干得粗品。以1：8的95%乙醇重结晶，抽滤干燥，得白色结晶的精品。2.3 成品的鉴别2.3.1取少量成品和扑热息痛原料分别滴加氯化铁溶液，扑热息痛加入氯化铁溶液会显蓝紫色，成品加入氯化铁溶液后无显色反应，说明所得成品中不含有扑热息痛的原料杂质
9、。2.3.2 用熔点测定仪微量法分别测原料和成品的熔点，测得成品熔点为169174，阿司匹林135，贝诺酯174，扑热息痛169-171，与文献报道一致4，说明所得成品中不含有阿司匹林的原料杂质。2.3.3 采用薄层检验方法定性判断成品中的所含成分，使用的薄层展开剂：二氯甲烷-乙醚-冰醋酸（80:15:4），测得结果为成品中不含有原料扑热息痛和阿司匹林的成分。3、 结果与讨论3.1 正交设计实验方案：设计三因素三水平L9(33)正交表，以NaOH溶液浓度（因素A）、溶剂种类(因素B)和反应时间(因素C)为影响因素，以不同水平参加反应，以产物产量为评价指标，进行正交设计试验，做直观分析和方差分析
10、，得到正交实验表13。表1 因素水平表水平因素A因素B因素CNaOH溶液浓度(%)溶剂种类反应时间(h)15%苯1210%甲苯2315%二甲苯3表2 贝诺酯合成的正交实验 试验号因素评价指标ABC产物产量(g)11115.2021228.0531337.8042128.1052236.6362316.8073118.1083235.2593326.50 K121.0521.420.1T=62.43 K221.5319.9322.65 K319.8521.119.68k17.02 7.13 6.70k2 7.18 6.64 7.55k3 6.62 7.036.56极差R0.560.490.99主
11、次顺序CAB优水平A2B1C2优组合A2 B1 C2Ki为同一因素同一水平的目标值之和，ki=Ki3，极差R= max(ki)-min(ki)。5根据极差R大小可判断出各因素对产品收率的影响主次顺序为：因素C因素A因素B，反应时间为主要因素，NaOH溶液浓度与溶剂的选择是次要因素。经分析确定最优水平组合是A2 B1 C2，即最佳实验条件为苯作溶剂、10%NaOH溶液及2h反应时间。按上述最佳工艺重复试验，所得结果稳定，重现性好。表3 方差分析结果（F0.05(2,2)=19.00 F0.01(2,2)=99.00）方差来源离均差平方和自由度方差F显著性A0.49920.250.079不显著B0
12、.40220.200.063不显著C1.72220.860.272不显著误差e6.33923.17方差分析：由方差分析结果可知，三个因素在相应水平的变化对产物产量的影响均不显著，对实验结果影响较小，且因素C因素A因素B。3.2 小结在酰氯化的反应过程中，由于乙酰水杨酰氯极其活泼，所以一定要保证反应在无水条件下进行。NaOH溶液浓度对贝诺酯的收率有较大影响，这是因为高浓度的NaOH溶液易使乙酰水杨酰氯水解和贝诺酯的酯基水解。通过多次平行实验，我们发现，NaOH溶液的浓度为10%时，贝诺酯的收率和纯度均较好。在合成贝诺酯时，使用不同溶剂对贝诺酯合成的收率影响并不显著，考虑到苯的毒性较大和二甲苯的价
13、格较昂贵，故可选用甲苯作为溶剂。本实验采用了正交设计法，该法的基本特点是用部分代替全面，通过对部分试验结果的分析，可以了解全面试验的情况，具有很强的代表性和综合可比性。参考文献1艾庆霞.贝诺酯合成工艺的改进J.中国医药工业杂志,1995,26(12):5322郑时龙,何菱,麦妙,等.贝诺酯的相转移催化合成J.中国现代应用药学,1997,14(5): 29303柴瑞震，姜仕华，薛顺国等中国药品检验标准规范和药品质控工作法规全书M.成都科技大学出版社，19954364姜志猛，将平，等.扑炎痛合成工艺的改进J.中国医药工业杂志，1985，26（11）：16.5周怀梧，倪永兴，主编.医药应用概率统计M.百家出版社，1990.文献综述非甾体解热镇痛药的现状和应用发展徐晓芬（江西中医学院330006） 刘燕华（江西中医学院药化学科组330006）摘要：解热镇痛类药物包括传统的非甾体类抗炎药(COX-1 抑制剂)、非传统的非甾体类抗炎药(COX-2 抑制剂和一氧化氮释放型NSAIDs)。非甾体解热镇痛药具有疗效明确、耐受性好等优点, 但其导致的以胃肠道为主的不良反应限制其进一步应用。本文综述了此类药物作用机理的研究,以及新型COX-2 选择性制剂的应用。预计在今后的一段时期内,研究COX-2 选择性抑
