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1、茯苓的药理作用化学成分及临床应用研究 （甘肃中医学院）精品摘要：茯苓是一味利水渗注药。传统用于脾胃气应所致的疾饮、水肿等证。近年来发现有治疗肝炎、心悸、精神分裂症，乙脑后遗症、失语、要幼儿秋季腹泻、斑秃、胃痛等新用途。现以近几年国内外相关文献为材料，对获菩的化学成分及其药理活性进行了综述，以促进获菩的开发利用。关键词: 综述;茯苓;药理作用;临床应用; 茯苓为多孔菌科真菌茯苓Poria cocos (Schw) Wolf的干燥菌核1,收载于2005版中国药典,具有渗湿利水、健脾宁心之功效。临床上常用于治疗水肿尿少、痰饮眩晕、脾虚食少、便溏泄泻、心神不安、惊悸失眠等症。神农本草经将茯苓列为上品,
2、常与其他中药配伍使用,代表方剂有四君子汤、五苓散、桂枝茯苓汤等。现代药理学研究表明2-3,茯苓主要化学成分为多糖和三萜类成分,具有抑制肿瘤、抗炎、调节免疫等作用。1 .化学成分研究1）茯苓糖茯苓的主要化学成分为茯苓糖(Pachymose),含量约为84. 2%,含-茯苓聚糖(-pachymose)、葡萄糖、蔗糖及果糖,硬烷(Albuminoid)含0. 68%,纤维素含2. 84%.有研究表明:茯苓聚糖的结构是50个(13)结合的葡萄糖单位中有1个(16)结合的葡萄糖基支链和12个(16)结合的葡萄基间隔4.-茯苓聚糖并无抗肿瘤成分,但切除(16)支链后,既可得到茯苓多糖.茯苓多糖经羧甲基化得
3、到溶于水的茯苓羧甲基茯苓多糖(CMC),其中-茯苓聚糖(-Pachyman)为主成分,2）茯苓素茯苓素为一组小分子的四环三萜类化合物,它以酸的形式存在于植物中,有报道从云南文山产茯苓(Poria cocos)菌核的外表皮中,用乙酸乙酯提取的部分可分离到6个萜类化合物,含茯苓酸(Pachymic acid)、松苓酸(Pmicoic acid)、块苓酸(Tumulosic acid)、齿孔酸(Eburicoic acid)、松苓新酸等.茯苓素具有免疫调节和抗癌活性,在体内还可拮抗醛固酮活性,另外,对人白血病细胞系HL-60有诱导分化作用.3）其他成分茯苓含麦角甾醇、硬烷(Albuminoid)0.
4、 68%,纤维素2. 84%,还有三萜类、辛酸、月桂酸、十二酸、组氨酸、胆碱、蛋白质、脂肪、酶、腺嘌呤、树胶等成分.胆碱可以增强和改善大脑机能.即茯苓多糖、茯苓糖为其主要活性成分,约占干燥品的93%,具有抗肿瘤、提高免疫力的功能5.茯苓多糖能增强人体免疫功能,可以提高人体抗病能力,起到防病、延缓衰老的作用,还可以促进细胞分裂,抗诱变、抗肿瘤,对肝炎、鼻咽癌和胃癌患者有一定的疗效6.随着分离和测定技术的提高,中外学者已从茯苓中分离了3种化学骨架类型的羊毛甾三萜34个化合物,用化学方法合成了一些衍生物,并对其构效关系进行了研究72 药理作用1）抗肿瘤作用茯苓中多种成分均具有抗肿瘤的作用。国产茯苓菌
5、核提取的茯苓素(Poriatin,三萜类混合物)体外对小鼠白血病L1210细胞的DNA有明显的不可逆的抑制作用,抑制作用随着剂量的增大而增强;对艾氏腹水癌、肉瘤S180有显著的抑制作用,对小鼠Lewis肺癌的转移也有一定的抑制作用8.茯苓多糖与茯苓有明显的抗肿瘤作用.一方面是直接细胞毒作用,真菌多糖能非特异地刺激网状内皮细胞和血液系统功能.另一方面是通过增强机体免疫功能而抑制肿瘤生长.主要通过4个途径来激活机体抗肿瘤的作用: 1)依赖宿主的免疫系统激活机体对肿瘤免疫监视系统(特异性免疫和非特异性免疫),从而抑制肿瘤细胞的增殖和杀伤肿瘤细胞. 2)通过抑制肿瘤细胞DNA,RNA的合成而实现其对肿
6、瘤细胞的直接杀伤作用. 3)升高肿瘤细胞膜上的唾液(SA)含量. 4)能增强肝脏SOD活性而清除氧自由基9.茯苓的抗癌作用大致有如下6个方面: 1)抗肿瘤作用,首先影响人体细胞的DNA,RNA及蛋白质生物合成作用,从而抑制细胞的生长繁殖,导致癌细胞死亡. 2)直接影响复制. 3)干扰DNA转录. 4)作用与翻译,影响细胞的繁殖. 5)影响纺锤丝. 6)影响生物膜10.茯苓多糖腹腔给药能抑制小鼠S180实体瘤的生长,能使环磷酰胺所致的大鼠白细胞减少回升速度加快,提高巨噬细胞对羊红细胞的吞噬功能11.羧甲基茯苓多糖具有扶正固本的功能,是免疫激活剂.有报道,羧甲基茯苓多糖(CMP)对小鼠艾氏腹水癌细
7、胞的DNA合成有抑制作用,而且抑制作用随剂量的增大而增加.潘氏用羧甲基茯苓多糖配合化疗,治疗胃癌及肝癌30例,能使患者食欲增强,病状改善,体质增强,减少副作用,同时对患者骨髓有一定的保护作用12.茯苓素体外对小鼠白血病L210细胞的DNA合成有明显的不可逆的抑制作用,可显著抑制L1210 C的核苷转运,抑制L1210DNA合成的补偿途径的各个环节,对胸苷激酶有一定的抑制作用,且茯苓素对抗癌药有一定的增效作用13.茯苓素在体内外有明显的增强巨噬细胞产生诱生肿瘤坏死因子.国产茯苓菌核分离的三萜茯苓酸、去氧土莫酸和猪苓酸C及其制备的衍生物甲酯、乙酯等对K562(人慢性髓样白血病)肿瘤细胞的毒素作用明
8、显14,对肝癌细胞也具有细胞毒素的作用.茯苓(日本产)的部分三萜化合物的甲酯已作为癌预防剂15;茯苓聚糖经过碘酸氧化,硼氢化钠还原,硫酸水解后得到的直链葡聚糖(Pachymanan)有抗肿瘤作用,对S180抑制率高达96%左右15.陈宏等16研究发现,茯苓多糖(100 200mg/kg)能提高荷瘤小鼠体内的肿瘤坏死因子(TNF)水平和明显提高自然杀伤(NK)细胞活性。茯苓多糖中PCM-II对人乳腺癌细胞系有一定的抑制作用。纪芳等17将茯苓多糖进行适当的结构修饰,制得羧甲基茯苓多糖(CMP)后对荷瘤小鼠进行腹腔注射,发现: CMP不仅可提高荷瘤小鼠淋巴细胞转化率和NK细胞杀伤活性,还可提高小鼠血
9、清中TNF-的含量,可改善荷瘤小鼠的免疫功能,具有抗肿瘤作用。张秀军等18通过观察小鼠淋巴细胞的增殖作用和巨噬细胞吞噬功能的作用后发现, CMP能显著增强小鼠免疫功能。徐琳本等19发现, CMP口服液能明显提高免疫低下小鼠的胸腺、脾脏重量及溶血素抗体含量,增强巨噬细胞的吞噬功能和NK细胞活性,明显提高白细胞介素2 ( IL-2)至正常水平。若使用CMP至200mg/kg,可使荷瘤小鼠的肿瘤坏死因子含量明显增高,对S180、EAC瘤株呈明显抑制作用。同时,还有对抗环磷酰胺的免疫抑制作用。仲兆金等20从茯苓中分离得到三萜类成分及其衍生物,对K562细胞(人慢性髓样门血病细胞)抑制作用明显,可影响小
10、鼠T淋巴细胞增殖。Kwon MS等21发现,茯苓三萜对多种肿瘤具有抑制活性,尤对肺癌、卵巢癌、皮肤癌、中枢神经癌、直肠癌等作用明显。2）抗HBV和保肝作用CMP注射液能显著提高慢性肝炎患者血清IgA水平,降低IgG、IgM含量,并可使HBsAg滴度下降。段会平等22 观察了CMP对细胞的毒性及对HBsAg和HBeAg分泌的抑制效果,发现CMP对2215细胞株的50%毒性浓度( IC50)为136g/L,对2215细胞株HBsAg、HBeAg分泌的半数有效浓度(TC50)分别为445和561g/L,治疗指数(TI)值分别为306和242,其效果优于抗病毒药物阿昔洛韦。从而表明,羧甲基茯苓多糖在2
11、215细胞株培养中对HBsAg和HBeAg分泌有良好的抑制作用。黄菁等23在体外将HBV转基因小鼠脾淋巴细胞分别与不同浓度的CMP共培养,用MTT法观察CMP对淋巴细胞的毒性作用后发现, CMP能显著促进HBV转基因小鼠DC分泌IL-12,并刺激混合淋巴细胞反应T淋巴细胞分泌IFN-,抑制IL-10分泌。陈春霞24观察发现, CMP注射液对四氯化碳引起的小鼠肝损害具有保护作用,并可使血清谷-丙转氨酶显著降低,还能使肝脏部分切除的大鼠的肝再生能力提高,再生肝重和体重之比增加。3）抗白血病作用茯苓多糖及羧甲基茯苓多糖具有抗白血病作用。刘可人等25研究发现,茯苓多糖对肿瘤细胞中的自由基具有一定的清除
12、作用,还可增加ppGalNAc-T9在mRNA水平的表达,降低放疗引起的副作用。杨勇等26建立p388白血病动物模型,随机分组并给予羧甲基茯苓多糖治疗,发现羧甲基茯苓多糖组(CMP)能使荷瘤小鼠生命延长3588%,与化疗药物环磷酰胺(CTX)合用,可使小鼠的生存期延长7005%。CMP组的生存期与模型组比较有统计学意义(P005)。同时, CMP还可通过下调bcl-2基因诱导癌细胞凋亡,表明CMP有良好的抗白血病作用。杨宏新等27发现,羧甲基茯苓多糖和硒酸酯多糖具有抗白血病的生物学效应,二者合用有协同增效作用。杨宏新等28还发现, CMP、硒与化疗药物合用后具有协同抗癌效应,能显著抑制癌细胞增
13、生,下调bcl-2基因的表达,诱导癌细胞凋亡,具有延长小鼠的生存期,减轻环磷酰胺的毒副作用。4）抗衰老作用安文林等29 将茯苓水提液与新生大鼠海马神经细胞原代细胞预孵育24h,再将细胞与叠氮钠孵育培养,与未进行预孵育组比较后发现,茯苓组能明显抵抗叠氮钠引起的神经细胞线粒体还原MTT的能力和微管结构紊乱,维持细胞线粒体的功能及微管结构,减缓衰老,有防治神经退行性疾病如老年性呆血管性痴呆及帕金森氏病等的作用。候安继等30采用老龄大鼠4组,每日茯苓多糖制剂灌胃给药,测定血清中老化相关酶、老化代谢产物及清除老化产物的多种酶单胺氧化酶(MAO)、丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(T-SOD和Cu-SOD
14、)的含量。结果显示,茯苓多糖给药组与老龄对照组相比,能不同程度增加血清中T-SOD和Cu-SOD活性,降低MDA含量,具有抗寒、抗疲劳及抗衰老作用。现代医学研究发现,不少中枢神经系统疾病与胞浆内钙稳态失衡有密切关系(如老年痴呆、血管性痴呆),尤其是胞浆内钙离子超载,可以导致细胞的结构和功能破坏.谷氨酸是兴奋性神经递质,但谷氨酸分泌过度,可以引起神经细胞结构改变,甚至引起神经细胞死亡.实验研究表明, 31 1 000mol/L的谷氨酸可刺激胞浆内钙离子浓度的增大,细胞内钙离子的浓度也随着增大.茯苓水提液在31250 mg/L时,可诱导细胞内钙离子浓度升高9. 9% 33. 7%,随着给药浓度的增
15、大而增强;当浓度大于或等于500 mg/L时,无明显升高胞浆内钙离子浓度的作用. 312 000 mg/L茯苓水提液对500mol/L谷氨酸诱导细胞内钙离子浓度的升高有明显的作用.当茯苓水提液浓度大于500 mg/L时,其抑制作用趋于平稳,保持较强水平,500mol/L谷氨酸升高胞浆内钙离子浓度的能力由76. 2%降至23. 2%31,叠氮阴离子(N-3)对细胞有多方面的损伤作用.叠氮钠与培养细胞孵育能剂量依赖性地损伤细胞, 64 mmol/L孵育4 h时,细胞的线粒体还原MTT的能力为对照组的(60. 735. 13)%,微管结构模糊、紊乱.茯苓水提液1020 mg/L与细胞孵育24 h能明
16、显抵抗叠氮钠引起的神经细胞线粒体MTT的能力下降,表明茯苓对神经细胞线粒体的功能及微管结构有重要作用32.UVB照射豚鼠皮肤,可使豚鼠皮肤酪氨酸mRNA表达水平提高,与正常组比较有显著差异.豚鼠皮肤涂茯苓提液可使其酪氨酸mRNA表达水平降低33,表明茯苓能在基因转录水平下调酪氨酸RNA表达,抑制酶蛋白的生物合成. 2, 4, 8 g/kg茯苓水提液给老年大鼠,各剂量组的羟脯氨酸含量均高于老年鼠空白组,而对红细胞及皮肤中SOD活性则影响不显著34 .表明茯苓水提液可能通过提高皮肤中羟脯氨酸的含量来延缓衰老34.5）对免疫功能的影响茯苓多糖具有增强免疫功能的作用,它有抗胸腺萎缩、抗脾脏增大和抑瘤生长的作用.既可增强细胞免疫,又可增强体液免疫.有
