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1、0骨与骨组织的发生及构造一、骨组织的发生方式和基本过程(一) 骨组织发生的基本过程1.骨组织的形成 骨发生骨组织的形成经历两个步骤。第一步是形成类骨质，第二步是类骨质钙化为骨组织。在胚胎早期，首先由中胚层间充质细胞在将要形成骨的部位转化为前成骨细胞(又名骨原细胞、骨祖细胞)，然后分化为成骨细胞，再由成骨细胞进一步成熟为骨细胞。当骨膜形成以后，骨细胞则由骨膜中的骨原细胞逐步分化而来。成骨细胞是骨组织形成过程中最活跃的细胞，具有合成和分泌骨胶纤维和基质的功能。刚刚形成的骨细胞尚有产生基质的能力，当其成为成熟的骨细胞时便失去了这种功能。在骨组织形成过程中，成骨细胞先合成骨胶纤维和有机骨基质，内含唾液
2、蛋白、硫酸软骨素、类脂等。因尚无骨盐沉积，故称类骨质。类骨质逐渐将成骨细胞包埋，埋入类骨质中的成骨细胞则成为骨细胞。类骨质形成后不久即有钙盐沉积。钙盐在类骨质的沉积称为类骨质的钙化。此种钙盐由钙、磷酸根和羟基结合而成，其分子式为 Ca10(PO4)6(OH)2，称为羟基磷灰石，其结晶体呈针状，沿骨胶纤维平行排列。类骨质一经钙化便成为骨组织。随后在新形成的骨组织表面又有新的成骨细胞继续形成类骨质，并有钙盐沉积钙化，如此不断地进行，使胚胎时期和出生后生长发育时期的骨组织不断形成生长。因此，骨组织形成的关键在于类骨质的形成和类骨质的钙化。关于钙盐沉积的机制，目前尚未完全明了。沉积于类骨质中的无机物来
3、自血液，它们通过毛细血管渗透到骨组织液中。正常人血浆中 CaPi= 340mg/100ml(Pi 指全部游离的正磷酸盐，如 HPO42-、H 2PO4-和 PO43-)，当此乘积达到一定阈值，即CaPi40mg/100m1 时，组织液中的钙和磷就在类骨质中先形成无定型的胶体磷酸钙，然后进一步转变为羟磷灰石结晶，从而使类骨质发生钙化。至于为何在正常情况下，钙盐只选择性地沉积在骨组织，而不沉积于其他结缔组织，原因尚不清楚。有人认为，线粒体对钙盐有浓集和释放作用，其基质颗粒中的磷酸钙可排至细胞外基质中，加速钙盐沉积。另一种看法是骨胶纤维在细胞外形成过程中，作为核晶，起着对骨盐沉积的诱导作用。成熟的成
4、骨细胞具有合成和分泌骨钙素的功能。骨钙素多沉积于骨内，少量进入血液循环。它具有维持骨的正常钙化速率、抑制异常羟基磷灰石结晶形成以及抑制软骨钙化的作用。2.骨组织的重吸收在骨组织的发生和生长过程中，既有骨组织的形成，同时也有骨组织的重吸收。1骨在不断增大时，尚需变形以适应胚胎时期其他器官的发育，因此既有的骨组织需要通过再吸收以适应新环境的要求。参与吸收过程的细胞是破骨细胞。骨组织被吸收的浅凹，是由破骨细胞侵蚀溶解骨组织所造成的。骨组织吸收的机制即破骨细胞溶骨，其过程为：由破骨细胞的皱褶缘与亮区共同构成重吸收装置，提供一个局部封闭的微环境；破骨细胞分泌酸性物、溶酶体酶和胶原酶，溶解骨的无机盐和有机
5、质，然后通过皱褶缘摄入破骨细胞内，再排至细胞外液。破骨细胞有很强的移动能力，当一个部位完成骨质吸收后，可以移至另一部位进行骨质的重吸收活动。甲状旁腺激素、前列腺素和破骨细胞活化因子均能促进破骨细胞的溶骨作用和增加破骨细胞的形成。成骨细胞的骨形成与破骨细胞的骨重吸收是骨组织发生以及生长发育过程中不可缺少的两个方面，通过二者相辅相成不可分割的活动完成骨的成形和改建。成年后这两方面的活动仍缓慢持续终生。在完成骨改建的过程中，若因某种原因出现二者活动不协调，就会造成骨的异常和病变。(二)骨组织发生的基本方式由于骨的类型不同，骨组织发生的方式有两种：膜性骨发生和软骨性骨发生。膜性骨发生是指从胚胎性结缔组
6、织不经过软骨阶段直接骨化形成骨组织，也称为膜内成骨；软骨性骨发生是指先由间充质形成软骨雏形，在此基础上再进一步骨化形成骨组织，又称为软骨内成骨。1.膜内成骨人体内只有少数骨骼以此种方式成骨，它们在发生过程中与软骨无关，主要发生在一些扁平骨，如顶骨、额骨、枕骨、颞骨等，以及上、下颌骨和锁骨的一部分等。膜内成骨的成骨过程开始于胚胎期的第 8 周，最典型的部位是颅顶骨。下面以颅顶骨为例叙述膜内成骨的具体过程。2胚胎时期在将要形成顶骨的部位，间充质细胞增殖、密集，形成富含血管的胚胎性结缔组织膜。膜内的间充质细胞先增殖、分化为成骨细胞群。出现这些成骨细胞群的部位是最早骨化的部位，称为骨化中心。当骨化中心
7、继续扩展时，周围的间充质细胞又逐渐分化为成骨细胞。每一块颅顶骨通常由 2 个骨化中心。骨化中心的成骨细胞合成并分泌基质和纤维，形成类骨质，并逐渐被类骨质包埋，继而类骨质中有骨盐沉积而钙化为最早的原始骨组织，成骨细胞变为骨细胞。这种原始的骨组织是海绵状原始松质骨，由细的骨针和薄片状骨小梁互相连接的骨小梁网构成。在互相交织成网的骨小梁网眼内充满间充质细胞和毛细血管，间充质细胞能不断转化为成骨细胞。在骨质的表面始终保留着成骨细胞和前成骨细胞，继续不断为骨小梁增添新的骨质。随着胚胎的发育，成骨过程不断向四周扩展，形成的骨小梁愈来愈多，骨的面积也越来越大。但所有骨小梁中的骨细胞都是通过骨小管系统获得营养
8、。到胎儿出生前，颅顶骨的外形已初步建立，原始骨板表面均有骨膜被覆。两块顶骨之间仅留有原始结缔组织连接的窄隙，连接两块顶骨。这种连结装置称为缝。此时每块顶骨的骨组织已由原来的海绵状原始松质骨，变成原始密质骨。与此同时，颅骨的内、外表面变化大不相同，其外表面(即皮肤面)表现为骨形成，内表面(即脑面)则主要为骨重吸收。通过骨的边建边破和先松后密的生长改建过程，到胎儿出生时，终于变成由一层原始密质骨和骨膜构成的颅顶骨。骨质中有许多容小静脉穿行3的小管道，管内还有伴随血管的少量原始结缔组织。颅顶骨外面被覆着的骨外膜内层仍然含有间充质细胞，可以形成成骨细胞，继续形成新骨，直至颅顶骨完全发育成熟，才演变为梭
9、形细胞。胎儿出生后，颅顶骨随着机体和大脑的发育继续扩大。颅顶骨外围骨膜内的骨原细胞不断分化为成骨细胞，向骨的外表面添加新的骨组织，内侧面则以骨的重吸收为主，而且这两个过程尤以骨的周边部最为明显，使颅顶骨在生长的同时，保持一定的曲度，颅腔因而得以相应的扩大，与脑的发育相适应。到 8 岁左右，颅顶骨的内部结构才改建成具有双层成熟骨密质(即外板和内板)，在内、外板之间夹以薄层骨松质(即为板障)的成人颅顶骨结构。此后颅顶骨继续生长直到成年，而内部改建则持续终生，但成年后改建速度减慢。颅顶骨以及整个颅的生长发育速度，终与脑的生长发育相适应，保证了脑和头面部的正常发育。2.软骨内成骨人体中大多数骨骼，如躯
10、干骨、四肢骨以及部分颅底骨等都是由软骨内成骨方式形成，但在骨外膜的内层又有膜内成骨。在软骨内成骨过程中，先由间充质形成透明软骨，当发育到一定程度时，透明软骨逐渐退化，随着血管的侵入，前成骨细胞自软骨膜进入软骨组织，在退化的软骨组织中造骨并逐渐取代软骨组织。下面以长骨为例，具体说明软骨内成骨的过程。41)软骨雏形(cartilage model)的形成由间充质形成软骨是软骨内成骨的开始。在将有长骨发生的部位间充质细胞分化为透明软骨，形成的软骨形状与即将形成的长骨外形近似，故名软骨雏形。软骨外面覆有软骨膜。由间充质细胞转化来的前成软骨细胞分裂增殖，分化成为成软骨细胞。它分泌细胞间质(基质和纤维)，
11、细胞自身被包埋其中，变为软骨细胞，形成了透明软骨。软骨雏形经过外加性生长使软骨雏形逐渐增粗，并通过由软骨中段开始的、不断向两端推进的内积性生长而使软骨雏形加长。2)软骨的退化软骨雏形生长到一定程度时，其中段的软骨细胞体积增大，并分泌碱性磷酸酶，导致细胞周围的薄层软骨基质钙化，钙化的软骨基质阻断了弥散性营养供应，导致软骨细胞退化死亡，留下较大的软骨陷窝。3)骨领(bone co11ar)的形成骨领开始形成于软骨雏形中段的软骨膜下，在软骨雏形中段开始退化的同时，软骨膜周围的毛细血管长入软骨膜，其内层的骨原细胞分化为成骨细胞。由于毛细血管的长入，在氧充足的微环境诱导下，在软骨中段的表面形成薄层原始骨
12、松质鞘，形如领圈状围绕着软骨雏形中段，故名骨领。骨领形成后，其周围的软骨膜改称为骨外膜。骨外膜内层的骨原细胞继续分裂、分化，在骨领表面以及两端增添新的骨组织，使骨领增厚加长，成为原始骨干的松质骨。4)初级骨化中心(primary ossification center)的形成发生在软骨雏形的中央部位。在骨领形成后不久，骨外膜的血管连同骨外膜中的间充质细胞、骨原细胞和血液的单核细胞来源的破骨细胞等从骨干中段穿过骨领，进入正在退变的软骨组织。破骨细胞首先分解吸收钙化的软骨基质，形成许多与骨干长轴相平行的隧道，称为原始骨髓腔，其内的间充质细胞分化为造血组织。接着骨原细胞不断分化为成骨细胞，附于残留的
13、钙化的软骨基质表面造骨(即在原始骨髓腔的壁上造骨)，先后形成类骨质和骨质，形成以钙化软骨基质为支架，表面包以骨组织的原始骨小梁。在骨干内部最早出现这种骨化的区域，称为初级骨化中心，也称为干骨化中心(diaphyseal ossification center)。侵入的血管以后发育为骨的营养动脉及静脉，5其穿过骨领的通路极为滋养孔。5)骨髓腔的形成初级骨化中心区形成的骨组织都是原始的骨组织，并且是针状或薄片状的骨小梁，它们相互连接成为原始骨松质，这些骨小梁的中央部分是钙化的软骨基质。所以在 HE 染色切片上，小梁的骨组织着红色，而其中央的钙化软骨基质却染成蓝色，附在小梁表面的成骨细胞，由于细胞质
14、嗜碱性也染成蓝色。原始骨小梁的存在时间较为短暂，不久就被破骨细胞分解吸收，于是原始的骨髓腔互相融合通联成大腔，称为骨髓腔，其内有血管和造血组织构成红骨髓，在儿童时期有重要的造血功能，到成人时被脂肪组织所代替，称为黄骨髓。此后，骨领的外表面不断有新的骨组织添加，使骨干加粗；而骨领内面的骨组织则以骨吸收为主，因此在骨干增粗的同时，骨领一直保持一定厚度，骨髓腔则能够得到相应扩大，以适应机体的需要。当骨髓腔形成时，骨干的两端仍为软骨组织，称为骺软骨。在骺软骨不断增长的同时，初级骨化中心的成骨过程也在不断地由中段向两端推移。因此，一方面长骨在不断加长，另方面骨髓腔在进一步扩大，致使从骺软骨到初级骨化中心
15、之间出现了一个中间移行区。此区可分为以下 4 个区带。(1)软骨储备区：此区又称为静止软骨区，位于长骨的两端。此区软骨细胞数量多、体积小，呈圆形，较为幼稚，少见分裂像，软骨基质少。在成骨初期，此区范围较大。(2)软骨细胞增殖区：位于软骨储备区的深面。此区软骨细胞分裂增殖活跃，形成同源细胞群，细胞扁而多，沿骨的长轴排列成纵形的细胞柱。是软骨生长区，使骨长度增加。(3)软骨基质钙化区：由软骨细胞增殖区移行而来。此区软骨细胞进一步增大，呈空泡状，已失去分裂能力，核固缩，进而退化死亡，软骨基质出现钙化。钙化的软骨基质因酸性糖胺多糖含量较高，嗜碱性增强，故在 HE 染色切片上呈深蓝色。此区有破骨细胞存在
16、，退化的软骨细胞和钙化的软骨基质被破骨细胞吞噬清除，可见6许多扩展中的原始骨髓腔，并有成骨细胞侵入。(4)骨化区：此区靠近骨髓腔，且有血管进入，由于破骨细胞吸收钙化的软骨基质而出现纵行隧道，在残留的钙化软骨基质表面可见整齐排列成行的成骨细胞，它们不断产生类骨质，随即钙化为骨质，形成许多骨小梁。由于破骨细胞的多次吸收和成骨细胞的不断造骨，使该处的软骨全部被骨质所替换。骨小梁的不断生成又不断被吸收，结果使骨的长度在逐渐增长的同时，骨髓腔也向两端逐渐扩大。6)次级骨化中心的出现和骺板形成出生前后，在长骨两端骨骺中出现新的骨化中心，称为次级骨化中心或骺骨化中心。其变化过程基本上和初级骨化中心相类似，都经历 4 个基本步骤，只是次级骨化中心是向周围呈辐射状扩展，形成的骨小梁交织成网，构成了骨松质。供应次级骨化中心的动脉来自软骨之外，而不是软骨膜。次级骨化中心的出现时间并不相同，大多出现在出生后，少数发生于出生前，同一长骨两端的次级骨化中心的出现时间也有早晚之分。骨化中心的数目亦因骨而异，通常为 1 个，但骨骺形状复
