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1、肌松药在小儿麻醉中的应用 使用肌松药的目的 为气管插管提供肌松条件满足各类手术或诊断 治疗对肌松的要求减弱或终止某些骨骼肌瘁挛性疾病引起的肌肉强直消除患者自主呼吸与机械通气的对抗 一些麻醉医师对小儿使用肌松药 尤其在新生儿和小婴儿心存顾虑 肌松药广泛用于小儿麻醉的诱导和维持 提供理想的气管插管 手术条件和正压通气 小儿肌松药应用的历史 1942年Griffith和Jonhson把箭毒用于临床治疗 开辟了麻醉历史的肌松时代琥珀胆碱 1951年 泮库溴铵 1967年 用于儿科麻醉肌松药物层出不穷 很多药物昙花一现 氯筒箭毒碱 加拉明 阿库氯铵 瑞库溴铵 Onsuccinylcholine aneu
2、romuscularblockingdrug anditssynergismwithTEPP LOWH TAMMELINLE ActaPhysiolScand 1951Jul30 23 1 78 84 影响小儿肌松药药效学的因素 在小儿的早期阶段 由于肌松药受体增加 神经系统发育不完善 乙酰胆碱的释放逐渐增加 因此对肌松药的药代敏感性增加 未麻醉的新生儿强直刺激在50Hz时明显衰退 反映了婴儿的乙酰胆碱易被耗竭年龄对肌松药强度的影响反映在ED95 临床上常用3倍 或更大的 ED95剂量以达到迅速肌松非去极化肌松药的作用效果婴儿强于幼儿 而幼儿弱于成人临床上表现为非去极化肌松药在婴儿和成人的维持
3、时间更长于幼儿 常用肌松药的ED95 mg kg 新生儿婴儿儿童成人琥珀胆碱0 6250 7290 4230 3阿曲库铵0 2260 2260 3160 25顺阿曲库铵0 0430 0470 05罗库溴铵0 2250 4020 3维库溴铵0 0470 0480 0810 05哌库溴铵0 0350 0480 05 肌肉松弛药合理应用的专家共识 2009 麻醉学分会 影响小儿肌松药药效学的因素 由于所有肌松药都是水溶性 而小儿身体含水相对较高 因此肌松药在小儿的分布容积相对大 临床上需要更大的负荷量以达到预期的血药浓度新生儿和小婴儿对肌松药敏感性高 血药浓度相对低 因此负荷量同成人相同由于分布容积
4、大 肝功能不完善 肌松药维持的时间相对长氨基类固醇类肌松药的代谢主要通过肝脏 因此其维持时间延长至60min 一 去极化类肌松药 完全取消琥珀胆碱使用的说法在过去几年变得相当普遍替代药增加使琥珀胆碱使用大大减少了但在现有的肌松药中 琥珀胆碱仍是起效最快 作用最短的肌松药 因此 仍被应用于需要快速气管插管的简短手术和治疗危及生命的上呼吸道梗阻 琥珀胆碱是否应该退出历史舞台呢 血浆胆碱酯酶在新生儿时期较弱 但是在3个月到12岁这个年龄段他们的活性几乎没有变化婴儿和小儿 小于2岁 更加耐药 有更快的清除率和更短的起效时间 琥珀酰胆碱 Succinylcholine 起效快 60s 快速插管 时效短
5、5 10min 困难插管 新生儿 婴儿2 3mg 儿童1 2mg 成人1 1 5mg 由于琥珀胆碱的水溶性 婴儿和年龄小的儿童的插管负荷量 2mg kg 大于年龄大的儿童和成人儿童静注1 5 2 0mg kg琥珀胆碱可以在40秒内抑制95 的神经肌肉抽搐 小于1岁的婴儿静注琥珀胆碱3mg kg可能达到满意的肌松效果肌注4mg kg可在3 4min内达到理想的肌松并维持约20min 临床应用 小儿的清除率快 因此其维持时间短于成人 琥珀胆碱副作用 去极化相关的并发症 肌颤 术后肌痛颅内压增高胃内压增高眼内压增高假性胆碱酯酶缺乏的病人阻断时间延长心动过缓和交界性心律失常过敏和类过敏反应横纹肌溶解致
6、血红蛋白尿高血钾 可能危及生命咬肌强直 恶性高热 MH 恶性高热 MH MH发生率为1 15000 琥珀胆碱广泛用于小儿麻醉时期 表现为肌肉僵硬或强烈成束收缩 体温快速升高 脉搏增加 呼末CO2分压增加 Malignanthyperthermia BenAbrahamR AdnetP GlauberV PerelA PostgradMedJ 1998Jan 74 867 11 7 琥珀胆碱引起心跳骤停 肌肉营养不良假性肥大性肌肉营养不良横纹肌溶解高血钾CanJAnaesth19841994AnesthAnalg19871995 在1993年 FDA发布了 黑盒子 警告 反对琥珀胆碱常规用于儿童
7、和青少年 除非存在紧急气道管理这主要是基于23例杜氏肌营养不良儿童发生的高钾性心脏骤停 SuccinylcholineandDuchennemusculardystrophy BerryFA Anesthesiology 1993 79 2 401 杜氏肌营养不良症DMD是儿科常见的遗传性疾病男活婴发病率为1 3500进行性肌无力和进展性心肌病为特点它是Xp21基因位点发生突变导致dystrophine及其相关蛋白缺乏引起 而这些蛋白是构成神经肌肉接头结构所必须的成份DMD病人使用去极化肌松药可导致高血钾 横纹肌溶解甚至心跳骤停 被列为禁忌 DMD病人使用非去极化肌松药后 起效时间延长 自然恢
8、复时间也延长 琥珀胆碱与丁酰胆碱酯酶 丁酰胆碱酯酶遗传变异的患儿 琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用将明显延长严重的肝脏疾病 营养不良 有机磷中毒 严重烧伤 肾功能衰竭 血浆置换术和药物 环磷酰胺 都可降低丁酰胆碱酯酶活性 二 非去极化神经肌肉阻滞药 根据结构和代谢类型的不同分为两大类 双酯型苄异喹啉类阿曲库铵和顺式阿曲库铵 通过Hofmann消除和非特异性血浆酯酶降解 美维松被血浆胆碱酯酶分解单季胺甾类维库溴铵 哌库溴铵和罗库溴铵 被肝脏代谢成非活性产物 并由肝脏清除 非去极化肌松药分子结构 甾类泮库溴铵维库溴铵罗库溴铵哌库溴铵蜡哌溴铵 苄异喹啉类右旋筒箭毒碱阿曲库铵顺式阿曲库铵米伐库铵杜什库铵 小
9、儿非去极化肌松药的主要药效学特征 如果四个成串刺激或双短强直刺激无衰减持续15min 则逆转没有必要 非去极化肌松药的代谢 四种途径肾脏排泄肝脏的摄取 贮存和排泄生物转化 包括Hofmann清除 组织结合 肌松药的代谢途径 1 美库氯铵 Mivacurium 美维松 短时效肌松药 15 20min 由血浆假性胆碱酯酶代谢 美维松无蓄积作用 可反复或连续给药美维松上市时作为琥珀胆碱的替代药临床发现其推荐剂量 0 15mg kg 在1min内难以达到满意的插管条件增加剂量至0 25 0 3mg kg后可在1min内达到可靠的插管条件 但通常伴随组释放和低血压 延长给药时间可避免这种副作用的发生应用
10、10min后可被拮抗 短于成人 在血浆假性胆碱酯酶减少或活性低下时 美维松的时效延长 美维松药效学特性及临床应用 200 250 g kg 约1 5 2min内达最大的颤搐抑制 恢复至T25需6 10min 完全恢复需15 20min300 g kg时 起效时间降到1 3min400 g kg时起效时间无明显减少 而恢复时间延长 GoudsouzianNG PaediatrAnaesth 1997 7 3 183 90 Review 影响因素卤化麻醉药可强化美库氯铵的肌松作用氟烷的强化作用最小 而异氟醚 七氟烷则较为显著 Woloszczuk PaediatrAnaesth 2002Jul 1
11、2 6 511 8 美库氯铵维持90 95 阻滞时输注速率 ElAyassN HendrickxP EurJAnaesthesiol 2005Mar 22 3 197 201 不良反应释放组胺 最常表现为周身红晕 偶见一过性低血压 延长给药时间可避免这种副作用的发生血浆胆碱酯酶缺陷时 其作用时间延长 NaguibM etal BrJAnaesth 1995Nov 75 5 588 92 2 阿曲库铵 Atracurium 药代学特性非特异性酯酶代谢不依赖血浆胆碱酯酶的非酶性水解 霍夫曼降解 两个过程都对pH及温度敏感 阿曲库铵的药物代谢动力学与年龄的关系 CookDR MarcyJH Neon
12、atalanesthesia Pasadena CA 1988 AppletonDavies 静态分布容积婴儿 儿童 成人 清除率婴儿 儿童 成人 解释了为什么婴儿 儿童 成人间阿曲库铵的恢复参数差别极小 P 0 05 阿曲库铵药效学特性及临床应用 ED值 g kg PlayforSD etal PaediatrAnaesth 2000 10 1 77 81 儿童及青少年2 3倍ED95的剂量 0 3 0 4mg Kg 多数可在2min之内达到满意的气管插管条件插管剂量为0 5mg kg 起效时间为90s大剂量使用可引起组胺释放 但在小儿支气管痉挛和低血压不常见完全阻滞的时间为15 30min
13、 中度阻滞20min 颤搐高度5 25 完全恢复常需40 60min 阿曲库铵临床应用 维持95 阻滞阿曲库铵的输注速率 mg kg h ChowB etalBrJAnaesth 2000Dec 85 6 850 5 阿曲库铵不良反应引起组胺释放 大剂量使用可引起组胺释放 但在小儿支气管痉挛和低血压不常见 有时可在颈 面部观察到红晕 儿童少于成人 阿曲库铵引起肝细胞膜的损害 鼠肝细胞LDHigrovicV etal AnesthAnalg1986 65 1107 118 800 MAnesthAnalg1989 68 S2112 2 5 M0 3mg Kg10minCanJAnaesth198
14、9 36 262 82BrJAnaesth1990 7 123 31丙烯酸盐 Acrylates 核苷烷基化 3 顺式阿曲库铵 Cis atracurium 理化特性阿曲库铵10种同分子异构体中的1种 其效能比阿曲库铵强4 5倍 药物动力学 儿童分布半衰期和消除半衰期与成人相似 而稳态分布容积和总体清除率明显较成人高 Imbeault etal AnesthAnalg 2006 102 3 738 743 主要经霍夫曼消除 占77 对pH及温度敏感 Withington等人研究4月 35月婴儿低体温体外循环下顺阿曲库铵的药代学特征中度低温 平均21 90C 顺阿曲库铵输注速率infusionr
15、ate IR 下降89 轻度低温 平均33 60C IR改变不明显 Wothington etal PaediatricAnaesthesia2004 14 6 435 438 低温下顺阿曲库铵不同时期的输注速率比较 比较顺阿曲库铵不同温度下的输注速率和清除率 顺阿曲库铵药效动力学 顺式阿曲库铵药效动力学受年龄 剂量和麻醉背景影响较大 顺式阿曲库铵ED值 g kg Imbeault等 复合N2O O2 丙泊酚 芬太尼麻醉时 0 1mg kg顺式阿曲库铵 3分钟内达到满意插管条件Meakin等 婴儿及儿童用N2O 硫喷妥钠 芬太尼或N2O O2 氟烷麻醉 0 15mg kg顺式阿曲库铵 2分钟内
16、达到满意插管条件 Imbeault etal AnesthAnalg 2006 102 3 738 743 顺阿曲库铵临床应用 Taivainen etal Anaesthesia2000 55 1047 1051 无差别 顺阿曲库铵静注0 15mg kg 1 婴儿较儿童的起效时间显著缩短是由于婴儿相对高的心输出量和更短循环时间 而临床作用时间和神经肌肉恢复时间更长的原因 可能与婴儿ED95较小 用量ED95的倍数较儿童大有关 顺阿曲库铵临床应用 小儿气管插管的常用剂量为2 3倍ED95 即0 1mg kg或0 15mg kg肌松维持剂量需根据手术要求和术中肌松监测来调节DeRuiter等推荐婴儿1 9 0 4 g kg min3岁以上儿童2 0 0 5 g kg min 不良反应 Lien等报道 给予8倍ED95顺式阿曲库铵未发现血浆组胺水平改变及明显的心血管反应 4 维库溴铵 Vecuronium 药代学特性大部分被肝脏摄取 原型通过肝胆系统排出部分由肾排出部分被生物转化 其3羟基代谢产物有一定肌松作用 维库溴铵的药物代谢动力学 婴儿的分布容积较儿童大 两者血浆清除率相似
