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1、同门不同性泰能 亚胺培南 西司他丁 与美罗培南的比较 09 2016 AINF 1015212 0043 全球30年 中国20年泰能 引领碳青霉烯药物领域发展 1985年泰能 亚胺培南 在日本上市 2007年多利培南在日本上市 帕尼培南和比阿培南仅在中国 日本和韩国上市 1 ZhanelGGetal Drugs2007 67 7 1027 10522 王睿 中国实用内科杂志 2008 28 7 602 6053 刘文静等 中国感染与化疗杂 2010 10 6 468 471 1987年泰能 获得美国FDA批准 1994年泰能 在中国上市1994年帕尼培南在日本上市 1996年美罗培南获得美国F
2、DA批准 2001年厄他培南获得美国FDA批准 2002年厄他培南在美国上市2002年比阿培南在日本上市 2006年厄他培南在中国上市 目前全球共6种 中国共5种碳青霉烯药物用于临床1 2 3泰能 美罗培南为国内最常用的二类碳青霉烯药物1 2 3 R1P1029C2Table1 R2P602C2Par1L2 3 R3P469C1Par1L2 8 碳青霉烯同属一类抗生素 既有相同的特点 也有不同的特性泰能 与美罗培南有何异同 同门是否同性 碳青霉烯类药物作用机制相似 碳青霉烯类独特的化学结构导致其高度稳定 具有广谱 抗菌活性强的特点4 羟乙基保护碳青霉烯类不被 内酰胺酶水解 反式结构决定其对 内
3、酰胺酶稳定 C1链上的碳原子结构与碳青霉烯类的抗菌谱及抗菌活性密切相关 4 Papp WallaceKMetal AntimicrobialAgentsandChemotherapy 2011 55 11 4943 4960 E1 S E1 S E1 S 酰化作用 碳青霉烯类与PBP结合 形成碳青霉烯 PBP化合物 由于碳青霉烯类的酰化作用 PBP被灭活 碳青霉烯类与PBPs 青霉素结合蛋白 紧密结合 从而发挥杀菌作用4 R4P4945FIG 2 C P4945FIG 2 D P4945FIG 2 F R4P4946C1FIG 3 A R4P4946C1FIG 3 A 泰能 与美罗培南药理学对
4、比泰能 与美罗培南抗菌活性对比泰能 与美罗培南临床疗效对比泰能 与美罗培南安全性对比泰能 与美罗培南性价比对比 泰能 与美罗培南 同门并不同性 5 NovelliA etal ClinPharmacokinet2005 44 5 539 549 6 DreetzMetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 1996 40 1 105 109 Cmax 最高血药浓度 AUC 药时曲线下面积 对于碳青霉烯类抗生素 除需要重视Cmax和AUC外 T MIC是评价抗生素抗菌活性非常重要的药理学指标 亚胺培南的药代动力学特性优于美罗培南 p 0 05 p 0 01vs
5、美罗培南 健康志愿者研究 一项随机 交叉研究 分析了亚胺培南和美罗培南的药代药动力学特征和血清杀菌活性 12例健康男性自愿者接受亚胺培南1g 西司他丁 美罗培南1g常规输注30min 采用生物测定法和高压液相色谱法测定血清和尿液中的药物浓度 采用开放开放两室模型和非房室技术分析药代药动学参数 重症脓毒症患者 国外一项单中心 随机 开放性研究 在20例 18岁伴有脓毒血症的危重患者中评论了泰能与美罗培南的药动学和药效学差异 患者随机接受泰能1g n 10 或美罗培南1g n 10 静脉给药 按优良试验用的标准品测定3份血清和尿液标本中的浓度 采用梯形规则测定血清AUC及其无穷大值 Cmax为观察
6、值 测定泰能组和美罗培南组中每例患者的T MIC和T 4 MIC R6P107TABLE1R5P543C1TableII R5P545C2Par3L1 6 碳青霉烯类是时间依赖性抗生素 T MIC是评估PK PD的主要参数7 8 37 PK PD靶值7 8 青霉素类50 头孢菌素类60 70 碳青霉烯类40 7 DrusanoGL ClinInfectDis 2003 36 suppl1 S428 PaiAB etal AdvChronicKidneyDis 2006Jul 13 3 259 70 37 汪复等 实用抗感染治疗学 人民卫生出版社 2005年第一版 73 75 R7Ps44Tab
7、le1 R8P260C1Figure1 R37P2Par1L2 3Par2L2 4R37P2Par1L2 3Par2L2 4 专家认为 内酰胺类药物治疗威胁生命的重症感染时 应维持T MIC时间达66 100 9部分研究显示 对于耐药菌感染 当 内酰胺类药物T MIC时间达90 100 时可获得杀菌效应9 延长碳青霉烯T MIC时间可获得更好的疗效37 治疗细菌感染时 除根据患者感染部位 感染严重程度和病原菌选用抗菌药物外 应参考药物重要的PK PD参数制定给药方案T MIC是评估碳青霉烯类药物PK PD的重要参数 延长T MIC时间可获得更好的疗效37 9 LamothFetal ANTIM
8、ICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2009 53 2 785 78737 汪复等 实用抗感染治疗学 人民卫生出版社 2005年第一版 73 75 R9P785C1Par1L13 17p786C2Par1L3 5 R37P2Par1L2 3Par2L2 4 泰能 T MIC长达8小时5 对重症脓毒症患者研究显示 在前3个小时里 亚胺培南的血清浓度高于美罗培南但无显著差异 之后 两者浓度都趋于平稳 即使在病原体MIC 4mg L时 亚胺培南单次给药后仍可维持T MIC时间达8小时 而美罗培南仅在病原体MIC 2mg L时 T MIC时间达到8小时5 导致脓毒症的病原体包括
9、 铜绿假单胞菌 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 奇异变形杆菌 粪肠球菌等 5 NovelliA etal ClinPharmacokinet2005 44 5 539 549 R5P543C2Fig 1P544C1Fig 2 泰能 与美罗培南药理学对比泰能 与美罗培南抗菌活性对比泰能 与美罗培南临床疗效对比泰能 与美罗培南安全性对比泰能 与美罗培南性价比对比 泰能 与美罗培南 同门并不同性 亚胺培南对肠杆菌的敏感率与美罗培南相似10 11 敏感率 数据来自2011年Mohnarin年度报告注 因2011年Mohnarin未公布肠杆菌科ESBL相关数据 因此此数据沿用09年数据 大肠埃希菌和肺炎克雷伯
10、菌对亚胺培南的敏感率 10 肖永红 等 中国临床药理学杂志 2012 22 22 4946 495211 吕媛 等 中国临床药理学杂志 2011 5 27 340 347 N 18594 N 11970 N 11513 N 7282 N 10962 N 8892 N 4771 N 3763 R10P529表6R11P342表2 日本已现ISMRK耐药菌案例 日本出现对泰能 敏感 对美罗培南耐药肺炎克雷伯菌 ISMRK 案例美罗培南对ISMRK的MIC约为2 g mL 而亚胺培南MIC约为1 g mL12 13 14ISMRK的耐药机制分析 ISMRK主要携带blaIMP 6和blaCTX M
11、2自行传播的质粒对美罗培南产生耐药性12 13 14 12 SKayama etal AnnLabMed 2013 33 383 38513 THarino etal JournalofClinicalMicrobiology 2013 51 8 2735 2738 14 NShigemoto etal DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease 72 2012 109 112 ISMRK指亚胺培南敏感但对美罗培南耐药的肺炎克雷伯菌12 13 14 R12P383TitleP383C1Par2L5 6P383C2Par1L1 2R13P2735C1Pa
12、r1L1 7R14P112C1Par1L2 4P112C1Par2L4 9R14P112C1Par1L2 4P112C1Par2L4 9 鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南的敏感率分别为48 1 和46 8 4 15 16 17 鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南的敏感率分别为48 1 和46 8 17 15 40版热病 桑福德抗微生物治疗指南16 Garnacho MonteroJetal CurrOpinInfectDis 2010 23 4 332 339 17 汪复等 中国感染与化疗杂志 2010 10 5 325 334 R15P38Table1AR16P334C2Par1L8 11R1
13、7P332表14 泰能 与头孢哌酮 舒巴坦联合对鲍曼不动杆菌的协同作用佳18 百分比 亚胺培南与头孢哌酮 舒巴坦联合可产生32 5 的协同作用18 N 40株 三种碳青霉烯类联合头孢哌酮 舒巴坦治疗结果比较 协同作用 两种抗菌药物联合时所得到的效果比两药作用相加更好一项体外研究 评估碳青霉烯类药物 亚胺培南 美罗培南 多利培南 与其他类抗菌药物 头孢哌酮 舒巴坦 多西环素 利福平 奈替卡星 莫西沙星 对鲍曼不动杆菌的联合效应 18 KiratisinPetal InternationalJournalofAntimicrobialAgents 2010 36 243 246 N 7 N 12
14、N 13 R18P244C2Par2L4 5R18P243 Abstract 外排泵在铜绿假单胞菌多重耐药中发挥非常重要的作用19铜绿假单胞菌存在多种外排泵 如MexAB OprM MexCD OprJ MexXY OprM21研究显示 亚胺培南不是以上三种外排泵的作用底物 表达外排泵的菌株不影响其抗菌活性 但表达外排泵的菌株可对美罗培南耐药20 铜绿假单胞菌外排泵影响着碳青霉烯耐药21 19ZhouMingmingetal ChinJNosocomiol 2009 19 14 1786 1789 20 LivermoreDM ClinicalInfectiousDiseases2002 34
15、 634 40 21 OkamotoKetal JInfectChemother 2002 8 371 373 R19P1789C1Par2L1 2R20P635Table1 R21P371 Abstract P373Table2 亚胺培南对部分G 菌的抗菌活性高于美罗培南 体外研究显示 亚胺培南对G 菌的抗菌活性高于美罗培南1 1 ZhanelGGetal Drugs2007 67 7 1027 1052 R1P1032TableII 泰能 与美罗培南药理学对比泰能 与美罗培南抗菌活性对比泰能 与美罗培南临床疗效对比泰能 与美罗培南安全性对比泰能 与美罗培南性价比对比 泰能 与美罗培南 同门
16、并不同性 泰能 迅速缓解腹腔感染发热症状 缩短治疗时间22 22 BasoliAetal ScandJInfectDis 1997 29 5 503 8 亚胺培南1 5g 天退热更快 疗程更短22 一项开放性 前瞻性 随机 平行 多中心研究 纳入201名腹腔感染患者 分为两组亚胺培南 西司他丁组 n 101 1 5g d静脉滴注 美罗培南组 n 100 3g d静脉滴注 治疗至少5天 评估亚胺培南与美罗培南治疗腹腔感染的临床疗效 杀菌效果和安全性研究结果显示亚胺培南 西司他丁1 5g 天与美罗培南3 0g 天的临床 细菌学结果以及副作用的发生率相当 P 0 046 P 0 019 n 100 n 101 n 100 R22P507TableIVR22P503 Abstract 对于粒缺伴发热患者 泰能 治疗退热更快 疗程更短23 亚胺培南迅速退热 缩短治疗时间23 对2006年1月 2007年12月广州军区广州总医院血液科83例中性粒细胞缺乏伴发热患者进行的一项单盲 随机 对照研究 旨在评估亚胺培南与美罗培南治疗血液恶性肿瘤患者中性粒细胞缺乏伴发热的疗效和安全性 患者分别接受亚胺培南和
