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1、结直肠癌的精准治疗选择 从KRAS到RAS突变的意义BRAF突变对治疗选择的影响HER2扩增的临床价值个体化免疫治疗进展 目录 从80405看肿瘤部位对生存的影响 对生物学 化疗方案 既往辅助治疗 既往放疗 年龄 性别 伴随疾病 原发部位 肝转移进行校正VenookA etal 2016ASCOAbstract3504 OS差异显著达19 3月 CMS1和CMS3亚型多见于右半结肠癌 从CMS看肿瘤部位差异背后的分子事件 mCRC患者中常见的突变基因 1 Neumannetal PatholResPract2009 2 Schirripaetal IntJCancer2015 3 Norman
2、noetal AnnOncol2015 4 Koopmanetal BrJCancer2009 5 DeRoocketal LancetOncol2011 6 Laurent Puigetal JClinOncol20097 Naccarati Mutagenesis2012 8 Roche Dataonfile 9 GuinneyJetal NatMed 2015Nov 21 11 1350 6 10 SchragDetal presentedat2016ASCOAnnualMeetingAbs3505 从KRAS到RAS突变的意义BRAF突变对治疗选择的影响HER2扩增的临床价值个体化免疫
3、治疗进展 目录 从KRAS到RAS 目前临床遵循的mCRC分子标志物检测位点 AdaptedfromSiena etal JNCI2009 全RAS检测 突变患者比例进一步增加到53 随机研究中 5 000患者的荟萃分析 增加个体化治疗的可能性 增加疗效 Sorich etal AnnOncol2015 RAS突变 EGFR抑制剂负向预测因子 OPUS研究 CRYSTAL研究 1 VanCutsem etal JCO2012 Ciardiello etal ASCO20143 Bokemeyer etal AnnOncol20114 Bokemeyer etal ASCO2014 K RAS突
4、变患者接受EGFR抑制剂OS不优于单纯化疗 EGFR抑制剂仅用于RASWTmCRC Sorich etal AnnOncol2015 Inceetal JNCI2005 IFL bevacizumabIFL placebo 不论RAS状态 VEGF抑制剂均有获益 AVF2107g研究 CALGB80405研究 在RAS野生型患者中应用贝伐珠单抗与EGFR抑制剂OS获益相当 Lenz etal ESMO2014 欧盟药监局 EMA 发布的mCRC靶向药物的适应症EGFR抑制剂适应症修改 基于RAS状态 2013年陆续修改EGFR抑制剂适应症 仅用于RAS野生型患者2005年贝伐珠单抗在欧盟获许的
5、适应症 可用于ITT人群 从KRAS到RAS突变的意义BRAF突变对治疗选择的影响HER2扩增的临床价值个体化免疫治疗进展 目录 结直肠癌中的BRAF突变 CRC中BRAF的突变率5 20 导致构成活化与细胞增殖与KRAS突变无重叠预后更差单纯RAF抑制剂无效 Normannoetal AnnOncol 2015Aug 26 8 1710 4 BRAF检测 突变患者比例进一步增加到60 Sorich etal AnnOncol2015Sridharan etal Oncology2014VanCutsem etal AnnOncol2014 随机研究中 5 000患者的荟萃分析 接近7 mCR
6、C存在BRAF突变 BRAF突变状态对抗EGFR抗体治疗的mCRC患者结局的临床影响一项BREAC研究的分析 综合癌症基因组学的抗EGFR单抗生物标志物研究 YukiS etal 2015ASCOAbstract11038 BREAC是一项评估EGFR抑制剂治疗mCRC患者新的生物标志物的多中心回顾性研究根据扩大RAS和BRAF突变状态评估PFS OS和缓解率 BREAC研究 BREAC研究 无进展生存和总生存 HR3 49P 0 001 HR2 14P 0 001 YukiS etal 2015ASCOAbstract11038 BRAF突变的患者临床结局差 BRAFV600E以及广义BRA
7、F突变患者相似 作者结论 BRAF突变的患者临床结局更差 这与BRAFV600E以及RAS突变患者相似该研究不能确定BRAF突变的预后价值广义的BRAF突变可能预测对抗EGFR抗体治疗效果不佳需进一步研究广义BRAF突变对临床的影响 BREAC研究 YukiS etal 2015ASCOAbstract11038 Meta分析 BRAF突变的患者接受EGFR抑制剂与单纯化疗相比不能延长OS EGFR仅用于RASWTmCRCPietrantonio etal EurJCancer2015 针对一线治疗的荟萃分析显示 BRAF突变患者使用抗EGFR治疗无显著获益 一线FOLFOXIRI 贝伐珠单抗
8、vsFOLFIRI 贝伐珠单抗的III期临床研究 FOLFOXIRI Beva的强化方案可部分改善BRAFMTmCRC的不良预后 Cremolini 2014 2 Loupakis 2015 HR 0 77n 508 HR 0 78n 236 HR 0 57n 28 HR 0 80n 508 HR 0 88n 236 HR 0 54n 28 FOLFOXIRI 贝伐珠单抗的获益与BRAF或RAS突变状态无关 交互的P值 1 CremoliniC etal WCGC2014 AbstractO 0007 2 LoupakisF etal ASCO2015 Abstract3510 探索BRAF
9、MEK EGFR抑制剂联合治疗方案 Thereareinsufficientdatatoguidetheuseofanti EGFRtherapyinthefirst linesettingwithactivechemotherapybasedonBRAFV600Emutationstatus Limitedavailabledatasuggestlackofantitumoractivityfromanti EGFRmonoclonalantibodiesinthepresenceofaV600Emutationwhenusedafterapatienthasprogressedonfirs
10、t linetherapy EvidenceincreasinglysuggeststhatBRAFV600Emutationmakesresponsetopanitumumaborcetuximabhighlyunlikely asasingleagent orincombinationwithcytotoxicchemotherapy NCCN2015 一线数据不足 二线数据有限 NCCN2016 证据越来越多 JeremyC Jones MD andAxelGrothey MD UnderstandingBRAF MutantColorectalCancer MAY26 2016 BRA
11、F突变患者难以从抗EGFR中获益 218例BRAFV600E突变mCRC队列基因表达数据 BRAFV600E突变存在两个亚型 BarrasDetal ClinCancerRes 2016Jun27 pii clincanres 0140 2016 BM1和BM2是两个不同亚型分布比例约1 2 69vs149 与MSI 肿瘤部位 PI3K突变及性别无关 BM1KRAS AKT通路活化mTOR 4EBP失调上皮间皮化转化抗BRAF 抗MEK以及抗AKT mTOR 4EBP1联合治疗BM2细胞代谢周期紊乱抗BRAF联合Chk1选择性抑制剂治疗 根据突变亚型选择治疗靶点 从KRAS到RAS突变的意义B
12、RAF突变对治疗选择的影响HER2扩增的临床价值个体化免疫治疗进展 目录 HER2过表达 扩增发生率总体CRC人群 3 0 3 6 1 2KRAS外显子2野生型人群 5 2 3 4SeoAN等5 直肠癌的HER2扩增比例更高 结直肠癌中的HER2过表达 扩增 1JClinOncol34 2016 suppl4S abstr630 2 Nature 2012Jul19 487 7407 330 3373 Sartore BianchiA etal LancetOncol LancetOncol2016 17 738 464 ModPathol 2015Nov 28 11 1481 915 PLo
13、SONE9 5 e98528 P 0 013 P 0 009 HERACLES3 超过85 的病例位于左半结直肠 临床前证据 PDX研究显示HER2扩增是抗EGFR耐药的驱动因素1 1 BertottiA etal CancerDiscov2011 2 JClinOncol34 2016 suppl abstr3517 HER2扩增病例 KRAS NRAS BRAF PIK3CA 四联 野生病例 Cetuximab耐药 HER2扩增 Cetuximab耐药 HER2扩增 四联 野生病例 在2个HER2扩增mCRC PDX模型中 HER2单抗联合西妥昔单抗疗效不佳 最多SD 但抗EGFR HER
14、2小分子TKI拉帕替尼联合帕妥珠单抗或拉帕替尼联合西妥昔单抗能使肿瘤显著退缩 临床证据 HER2扩增mCRC接受抗EGFR治疗的PFS更差 JClinOncol34 2016 suppl abstr3517 研究目的 比较接受抗EGFR为基础治疗的HER2扩增和HER2 mCRC患者的PFS回顾性系统分析2个独立队列队列1 RAS WTmCRCN 114HER2检测采用免疫组化法 IHC 原位杂交技术 ISH HER2 CEP17 2 2 队列2 HER2扩增RAS BRAF WTmCRC患者37例 对比HER2NAmCRC患者62例二代测序法 4个拷贝数 研究结论 HER2扩增独立于RAS和
15、BRAFV600E突变为一个独特的亚组 抗EGFR单抗疗效的阴性预测因子 其影响强度类似于RAS突变临床提示 建议在使用EGFR抑制剂前 进行HER2检测 早期识别HER2扩增患者 可以改善该亚组患者的生活质量甚至生存预后 HERACLES LancetOncol 2016Jun 17 6 738 46 研究结论妥珠单抗联合拉帕替尼治疗HER2 mCRC有效ORR30 疾病控制59 PFS21周治疗耐受性好 依从性出色HER2 mCRC对西妥昔单抗或帕尼单抗原发耐药 HERACLES的治疗策略适用于未经抗EGFR治疗的患者双重阻断HER2是一种用于HER2 mCRC的有价值的全新治疗方法 mC
16、RCN 27KRAS外显子野生型HER2 既往氟尿嘧啶 伊立替康 奥沙利铂 西妥昔单抗或帕尼单抗治疗失败ECOGPS0 1无症状性CNS转移骨髓 肝 肾和心血管功能正常 治疗 曲妥珠单抗iv4mg kg负荷剂量 之后2mg kg qw拉帕替尼po1000mg qd PD 主要终点 ORR PFS 29W 19 43 PFS 16W 3 17 HER2拷贝数小于9 45的9例患者均无客观缓解 HER2拷贝数均大于9 45的18例患者 有8个客观缓解患者 44 入组标准 HER2 BRAF Hh或EGFR存在可靶向的分子学改变标准治疗已用尽的晚期实体瘤患者ECOGPS0 2排除研究药物获批或在积极研发的肿瘤类型研究终点 治疗方案在非适应症的晚期实体瘤中的RR收集所有患者的分子谱数据以探讨治疗反应与肿瘤基因异常之间的相关性 MyPathway 基于分子学特征的晚期实体瘤靶向治疗开放多个篮式IIa期研究 JClinOncol34 2016 suppl abstrLBA11511 结直肠癌 研究结论 4种肿瘤持续缓解 HER2扩增的结直肠癌 膀胱癌和胆管癌 以及BRAF突变的NSCLC超出这些靶
