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1、从抗凝机制的角度理解和选用抗凝药物 L CN MKT 10 2017 4024 AlbanS CurrentPharmaceuticalDesign 2008 14 1152 1175 内源性凝血途径 外源性凝血途径 XIIa IXa IIa Xa Va XIa VIIIa VIIa 组织因子 纤维蛋白原 纤维蛋白 抗凝药物的治疗靶点 抗凝药物的趋势 单靶点 有效 简便 安全 普通肝素 VKA 低分子肝素 静脉间接Xa抑制剂 口服IIa抑制剂 口服Xa抑制剂 抗凝药物的发展历程 从多靶点向单靶点转化 目前临床常用抗凝药物 第一个新型口服抗凝药物上市距今已多年 为临床房颤患者卒中预防提供新选择
2、NOAC适应症获批历程 2013 2012 2014 2015 2011 2010 利伐沙班 中国SPAF适应症 达比加群酯 阿哌沙班 中国房颤卒中预防适应症 中国髋膝关节置换术后VTE预防 中国髋膝关节置换术后VTE预防 2009 NOAC 新型口服抗凝药 中国DVTx适应症 2016 2017 中国PE适应症 中国DVTx PE适应症 药物吸收 给药方式 注意事项 目录 a因子抑制剂和IIa因子抑制剂 目前在中国上市的两类新型口服抗凝药物 NOAC的作用靶点不同 a和 a因子作用靶点不同 a因子抑制剂 a因子抑制剂 强效 可逆性 直接凝血酶抑制剂通过特异性阻挡凝血酶活性发挥抗栓作用 抑制各
3、种状态的Xa因子 减少凝血酶的生成保留已形成的凝血酶 以维持正常的止血功能对凝血酶凝血以外的其他功能影响较小 抑制Xa和IIa有何不同 干预Xa因子较干预IIa因子 更高效 TF VIIa IX IXa Xa X II IIa 起始 放大 Xa因子 门控因子 纤维蛋白原 纤维蛋白 凝血酶原 凝血酶 Xa是共同凝血途径的第一步 是凝血瀑布中的关键因子扩增的主要位点抑制1分子的Xa因子相当于抑制1000分子的IIa因子 摘自Spyropoulos2007 TF VIIa IX IXa Xa X II IIa 起始 放大 Xa因子 门控因子 纤维蛋白原 纤维蛋白 凝血酶原 凝血酶 摘自Spyropo
4、ulos2007 干预Xa因子不影响生理性止血 已经形成的凝血酶可发挥正常的生理性止血的作用 Xa因子抑制剂对凝血酶生成的抑制更规则不会造成撤药后凝血酶生成的反跳 IIa因子抑制剂 Xa因子抑制剂 ThrombHaemost 2011Dec 106 6 1076 83 a因子抑制剂同时干预PC系统的活化 ThrombHaemost 2011Dec 106 6 1076 83 PC 蛋白CTM 血栓调节蛋白 Xa因子抑制剂的功能具有特异性不会干预PC系统的内皮保护 抗炎 抗细胞凋亡等作用 FIIa介导活化的APC具有多种保护作用 ThrombHaemost2014 111 625 633 内皮完
5、整 内皮保护FIIa介导的PAR 1活化 保持屏障的通透性稳定内皮细胞骨架 保持血管完整性 抗炎减少促炎细胞因子 IL 6 IL 8 IL 1 和TNF 表达减少白细胞粘附和渗透减少血管粘附分子表达减少白细胞组织因子表达上调抗炎性细胞因子IL 10 抗细胞凋亡下调促细胞凋亡基因表达上调抗细胞凋亡基因表达 PAR1裂解活化 PC被FIIa TM EPCR复合物活化为APC APC促使FVIIIa和FVa失活 EPCR 内皮细胞蛋白C受体APC 活化蛋白CPAR1 蛋白酶活化受体1 Xa因子抑制剂具有较宽的治疗窗 EsmonCTThrombHaemost2008 Suppl 4 9 抑制 a因子比
6、抑制IIa因子有更广泛的治疗窗 达到同样的抗凝效果 a因子具有更宽的血药浓度范围 药物吸收 给药方式 注意事项 NOACs的药理学特性 药物吸收 Lancet 2015Mar11 pii S0140 6736 15 60243 4 中华心血管病杂志血栓循证工作组 中华心血管病杂志 2014 42 5 362 369 艾多沙班 依度沙班 在中国尚未上市 利伐沙班生物利用度高 高效抑制Xa因子 利伐沙班生物利用度高 10mg口服后生物利用度100 15mg 20mg生物利用度66 与食物同服可增加生物利用度 100 筛选200000种化合物 将5种主导化合物确定为改良的起点 通过对化学结构进行优化
7、 发现一种对Xa因子高效抑制的化合物 BAY59 7939 利伐沙班 其对Xa因子具有高度选择性且吸收极佳 Roehrig etal 2005 Perzborn etal 2011 由于达比加群生物利用度低一旦其吸收和排泄受到影响 对血浆浓度影响较大 达比加群为前体药物 生物利用度低 达比加群的研发过程中的IIa因子抑制剂亲水性强 难以吸收 为了改善这一特性 用正己氨基甲酸酯基团置换了原来苯甲醚基团的H 从亲水性变成了亲脂性 增加了吸收 但仍生物利用度低 DrugMetabDispos 2008Feb 36 2 386 99 制剂差异导致胃肠道不良反应不同 成分 甲磺酸达比加群酯制剂 胶囊 酒
8、石酸颗粒 酸性环境溶解吸收 酒石酸颗粒在胃内崩解 瞬间释放大量酸性物质 刺激胃粘膜 无需考虑胃肠内的酸碱值 对胃肠道的刺激少 成分 利伐沙班制剂 片剂 不受H2受体拮抗剂和抗酸剂导致的胃内pH变化的影响 BLOOD 2012 119 13 3016 3023 JThrombThrombolysis 2014 37 217 233 ClinPharmacokinet 2014 53 1 16 R110 胃内pH值对NOAC的影响 当达比加群酯与泮托拉唑联合使用时 达比加群血药浓度时间曲线下面积出现大约30 的下降 利伐沙班与奥美拉唑联用时 未观察到有临床意义的药代动力学或药效学相互作用 1 Ri
9、varoxabanSmPC 2 DabigatranSmPC 药物吸收 给药方式 注意事项 NOACs的药理学特性 代谢及清除 Lancet 2015Mar11 pii S0140 6736 15 60243 4 中华心血管病杂志血栓循证工作组 中华心血管病杂志 2014 42 5 362 369 艾多沙班 依度沙班 在中国尚未上市 不同NOAC肾脏代谢比例不同 HeidbuchelH etal Europace 2013May 15 5 625 51 达比加群酯 利伐沙班 阿哌沙班 艾多沙班 临床I期 肾功能损害对利伐沙班的PK PD的影响 肾脏清除能力随肾损害程度的加重而下降对PD的影响反
10、映了对PK的影响轻度 中度肾损害患者可参加临床II期和临床III期试验 DatafromHalabiAetal Blood2006 108 11 Abstract913 Kubitzaetal BrJClinPharmacol 2010 70 5 703 712 0 4 8 12 16 20 24 0 50 100 150 200 250 时间 小时 利伐沙班血浆浓度 g L 时间 小时 凝血酶原时间 与基线相比改变的倍数 0 4 8 12 16 20 24 1 0 1 2 1 4 1 6 1 8 利伐沙班10mg Timeafteradministration hours 中度肾功能不全患者
11、 选择利伐沙班15mgOD 血药浓度 g L 中度肾功能不全AF患者 CrCl30 49mL min 15mgOD和20mgOD 正常或轻度肾功能不全AF患者 暴露量相似 MueckWetal ClinPharmacokinet 2011 50 10 675 686 IIa因子抑制剂较Xa因子抑制剂用于肾功能不全患者AUC的增加更明显 备注 图表数据均基于各自SmPCs 非头对头比较 依度沙班数据目前不可用 StangierJetal ClinPharmacokinet 2010 49 4 259 268 1 RivaroxabanSmPC 2 ApixabanSmPC 3 Dabigatra
12、nSmPC 轻度 中度 重度 轻度 中度 重度 轻度 中度 重度 NOAC在肾功能不全时半衰期的变化不同 EHRA2015update 肾功能损害患者利伐沙班用药指导 轻度肾功能损害患者服用利伐沙班无需剂量调整 利伐沙班说明书 VTEx VTE治疗 SPAF 房颤卒中预防 VTEp VTE预防 NOAC在合并CKD患者的使用 监测 长期服用NOAC 严密监测肾功能 至少一年一次 CKDIII期 30 60ml min 每6个月一次 如遇到可能影响肾功能的急性疾病 如感染 心衰等需随时监测此外 老年和服用达比加群的患者需重点关注CKDIV期 30ml min 每3个月监测一次药物选择轻中度CKD
13、的患者 NOAC和华法林风险获益相似CKDIII期以上的患者达比加群不做首选透析患者不建议使用NOAC 中华心血管病杂志2014年5月第42卷第5期 肝功能损害对利伐沙班PK PD的影响 轻度肝功能损害与健康人相比 对PK PD无相关影响中度肝功能损害可能与凝血障碍有关PT延长Cmax和AUC增加通过影响PD从而影响PKPT中等程度的延长 DatafromHalabiAetal JThrombHaemost2007 5 Suppl 2 P M 635 肝功能损害患者利伐沙班推荐剂量 http www X 轻度肝功能损害患者服用利伐沙班无需剂量调整 VTEx VTE治疗 SPAF 房颤卒中预防
14、VTEp VTE预防 DatafromKubitzaD etal JClinPharmacol 2007 47 218 226 Cmax在体重 50kg的个体中的变化无临床相关性 年龄和性别对血药浓度的影响无临床相关性 对PD的影响无临床相关性 1 2 年龄 性别 体重对PK PD无显著影响 160 120 60 40 高龄 儿童 低体重 性别 老年人的剂量需要依据出血风险 肾功能及全身状态决定 多数情况下无需调整剂量 对于房颤卒中预防的高龄 75岁 的患者 医师可根据患者的情况 酌情使用15mg每日一次 尚无任何证据明确利伐沙班用于0 18岁儿童的安全性和有效性 因此 不推荐将利伐沙班用于1
15、8岁以下的儿童 无需调整剂量 极端体重 120kg 对利伐沙班的血浆浓度有轻微影响 小于25 对于房颤卒中预防的低体重患者 医师可根据患者的情况 酌情使用15mg每日一次 利伐沙班说明书 高龄 儿童 低体重 不同性别患者利伐沙班的用药指导 仅供内部培训使用 用于非瓣膜房颤卒中预防的成年患者 对低体重和高龄 75岁 患者 医生可根据患者情况 酌情使用15mg每日一次 孕妇及哺乳期妇女利伐沙班用药指导 利伐沙班说明书 尚未在人体中进行过评价利伐沙班对生育力产生影响的专门研究 仅供内部培训使用 药物吸收 给药方式 注意事项 代谢 排泄途径 1 2 3 4 药代动力学 药效学 安全性 依从性 NOAC
16、s给药方式不同的原因是基于II期临床研究结果 并综合考虑以上五方面因素 新型口服抗凝药物给药方式的选择 5 有效性 NOAC长期抗凝治疗给药频率的选择 利伐沙班一日一次给药剂量依赖性抑制凝血酶生成可达到24小时 ETP 内源性凝血酶能力 AdaptedfromHarderSetal Blood2003 102 A3003 健康志愿者 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 ETP 峰值 胶原 0 20 40 60 80 100 时间 小时 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 ETP 峰值 组织因子 0 20 40 60 80 100 时间 小时 30mg利伐沙班 n 8 5mg利伐沙班 n 8 安慰剂 n 8 内源性凝血途径 外源性凝血途径 22 24 81 房颤患者倾向于一天一次使用抗凝药物 欧洲调研 1507名有房颤的患者 ZamoranoJL etal presentedatESC2012 BakhaiA etal BMCCardiovascDisord 2013 13 108 117 N 32634Vs达比加群 HR0 64 95
