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1、中国多发性骨髓瘤治疗指南治疗部分 国内指南与国外指南的异同 以国外指南为参考 结合国内实际情况制定发起人和中国多发性骨髓瘤工作组用药推荐 不分I II类推荐缺乏中国循证医学证据关于临床试验的问题 治疗原则 无症状骨髓瘤或D S分期I期患者可以观察 每3月复查1次 有症状的MM或没有症状但已出现骨髓瘤相关性器官功能衰竭的骨髓瘤患者应早治疗 年龄 65岁 适合自体干细胞移植者 避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物 适合临床试验者 应考虑进入临床试验 多发性骨髓瘤治疗的共识 年轻骨髓瘤患者 65岁 自体移植是标准的治疗方案生存优势与是否获得CR VGPR有关诱导 预处理 巩固治疗时加入新药以提高CR率要避
2、免使用全身放疗 TBI 或马利兰 BU 第一次移植后 VGPR的病人可进行二次移植老年骨髓瘤患者 65岁 不建议移植过去的标准方案是MP目前的标准方案是MP 新药 孤立性浆细胞瘤 增加 首选放疗 45Gy受累野照射 有效率94 长期局部控制率100 有部分可治愈 手术 有重要器官受损随访 每3 6月 查M蛋白定量 血象 骨髓 临床症状体征等原发耐药或进展 进行系统治疗 诱导治疗一般化疗方案在3 4个疗程 含新药方案可提前 时需对疾病进行疗效评价 疗效达MR以上时 达不到MR以上者则为原发耐药或NR 需更换治疗方案 可用原方案继续治疗 直至疾病转入平台期 诱导治疗每月复查血清免疫球蛋白及M蛋白血
3、细胞计数BUN 肌酐 血钙骨髓穿刺 骨髓活检 推荐检测血清游离轻链半年复查X光骨骼照片 MRI PET CT MM诱导治疗年龄 65岁 适合自体干细胞移植者VAD T TD BDPAD 万珂 阿霉素 地塞米松 DVD 脂质体阿霉素 长春新碱 地塞米松 BTD 万珂 沙利度胺 地塞米松 诱导治疗4疗程 或4个疗程以下但已经达到PR或更好疗效者 可进行干细胞动员采集 对高危患者可预防使用抗凝治疗 关于抗凝治疗使用含TD的化疗方案的前3 6个月 需要预防性使用低分子量肝素或华法林抗凝治疗 待疾病获得PR及以上疗效后改为阿司匹林预防血栓 诱导治疗 应用大剂量地塞米松死亡率可达10 E4A03试验小剂量
4、死亡率小于2 小剂量地塞米松大多能提高生存率 与减少感染率相关死亡率 低剂量地塞米松120 160mg 周期而不是经典的12天一周期即480mg 周期 小剂量地塞米松与其他药物如硼替唑米联合可以获得很好的缓解率未来方向地塞米松联合新药 减少激素应用方案 初治患者常规化疗的缓解率欠佳 多发性骨髓瘤诱导治疗 新药联合方案 A doxorubicin D dexamethasone M melphalan P PS341 硼替佐米 R lenalidomide T thalidomide V 硼替佐米 MM诱导治疗年龄 65岁 或不适合自体干细胞移植者血Cr 176mmol者VAD TD PAD D
5、VD直到获得PR及以上疗效血Cr 176mmol者MP M2 MPV MPT直到获得PR及以上疗效 老年MM治疗 IFM90 60岁以上的患者OS在CC组和HDT组是相似的IFM9906 336名年龄超过65岁的患者随机接受了马法兰 波尼松 MP 或者MP THAL MPT 或者HDT 双次HDT HDM100mg m2预处理 HDTMPMPTVGPR41 7 49 EFS19Ms17Ms30MsOS38Ms30Ms56个月时尚未达到对老年患者 与常规化疗相比 HDT不能延长OS 但是常规化疗联合新药可作为标准疗法 VISTA试验结果 1 Blad etal BrJHaematol1998 1
6、02 1115 23 2 Durieetal Leukemia2006 20 1467 73 Post hocanalysisbyInternationalUniformResponseCriteria2 VMP组有79名患者 23 达到Uniform标准的SD 4 1 CR 19 6 PR 但缺乏确证试验 如果纳入这些患者 有效率为 82 PR 35 CR此外 38 11 名患者出现了依据EBMT标准的MR 相应的 仅有18 5 人为VMP方案的 真正 无反应者 CT或尿检 原发耐药MM患者的治疗 换用未用过的新的方案 如能获得PR及以上疗效者 条件合适者尽快行自体干细胞移植 符合临床试验者
7、 进入临床试验 MM复发的治疗 化疗后复发 缓解后半年以内复发 换用以前未用过的新方案 缓解后半年以上复发 可以试用原诱导缓解的方案 无效者 换用以前未用过的新方案 条件合适者进行干细胞移植 自体 异基因 移植后复发 异基因移植后复发 供体淋巴细胞输注 使用以前未使用的 含新药的方案 自体干细胞移植后复发 使用以前未使用的 含新药的方案 可考虑异基因造血干细胞移植 复发和难治多发性骨髓瘤 CTD ORR60 CR nCR5 TTP8 2月 OS为17 5个月 26 的患者产生3 4级粒细胞减少沙利度胺 PLD和地塞米松的联合 ORR76 CR nCR32 EFS17月 PFS22月 OS尚未获
8、得 严重不良反应 粒细胞减少 DVT和重度感染 复发和难治多发性骨髓瘤 硼替佐米 小剂量马法兰 21例 ORR47 CR nCR15 PFS8月 3 4级不良反应包括粒细胞减少 血小板减少 贫血和低钙血症 当再加入沙利度胺和强的松后 ORR上升至67 但是CR nCR变化不大 17 硼替佐米 马法兰 沙利度胺和地塞米松 ORR66 CR nCR37 PFS9 6月 3级及以上不良反应包括血小板减少 粒细胞减少 贫血和周围神经病变 维持治疗 维持治疗的意义不明确 维持治疗时机在不进行移植的患者在取得最佳疗效后再巩固2疗程后进行 行自体造血干细胞移植后的患者在达到VGPR及以上疗效后进行 可选用反
9、应停50 200mg d QN 联合强的松50mg d QOD 干扰素3MU QOD 维持阶段如无ROTI的证据则第一年每3个月复查以上指标 第二年每6个月复查以上指标 MM化疗后的维持治疗 进入稳定 平台期的MM是否进行维持治疗有争议目前多不主张以细胞毒药物进行维持治疗有报道皮质激素和IFN 可延长部分患者的缓解期 化疗接近CR IgA 轻链型糖皮质激素 50mg qod反应停 50 150mg qn强的松和干扰素维持治疗可以延长缓解时间 但不一定能延长总的生存期 移植后新药维持治疗 维持化疗证明是无益的在常规化疗或HDT后使用干扰素维持治疗对无进展生存期 PFS 增加效果微弱 对生存无益
10、且增加毒性糖皮质激素的维持治疗可以延长缓解期 但是 对生存期的影响很小反应停50 150mg d QN 自移植后第2 3月开始 直到疾病进展 移植后的维持治疗 IFM9902评价THAL作为移植后维持治疗的效果597例小于65岁的患者ASCT后2月随机分组A组无维持治疗 B组使用双磷酸盐 C组双磷酸盐加用THALTHAL平均给药时间为15个月 剂量200mg dA组B组C组CR或VGPR55 57 67 P 0 03 3年EFS36 37 52 P 0 009 4年OS77 74 87 P 0 04 新骨骼事件24 21 18 P 0 4 THAL提高了MM患者的缓解率 EFS和OS 应该推荐
11、使用在ASCT后已达VGPR的患者中 使用THAL并未发现的生存优势39 的患者由于药物相关副反应和周围神经病不能继续THAL治疗 II期试验VTD早期巩固ASCT 清除MRD 获得分子缓解样本 ASCT后IgH重排 的19例患者VTD方案 移植后6月内开始 万珂1 6mg m21 8 15 22 35天T50 100 150 200mg每周递增4疗程Dex20mg1 4 8 11 15 18天初步结果 3例2个疗程后 巢式PCR 3例实时定量PCR平均降低0 87log结论 ASCT后早期使用VTD巩固可以有望清除MRD 获得分子缓解 Ladettoetal Blood 2006 abs 3
12、100 posteratASH2006 VTD用于ASCT后巩固治疗的研究 自体干细胞移植 自体造血干细胞移植常在有效化疗后3 4疗程后进行 有可能进行自体造血干细胞移植的患者避免使用含烷化剂和亚硝基脲类药物 第一次自体干细胞移植后 获得VGPR以下疗效的患者 可进行第二次自体干细胞移植 第二次移植一般在第一次移植后6月内进行 第一次自体干细胞移植后 获得VGPR以上疗效的患者 可以进行观察或维持治疗 也可以试验进行二次自体干细胞移植 但病人不一定获益 新药联合移植的疗效更佳 自体干细胞移植干细胞动员方案 E CHOP或CTX白细胞 3 109 L或成倍增殖时采集需要采集的细胞数 单个核细胞
13、4 8 X108 kg最低1X108 kgCD34 细胞 2 8 X106 kg最低 0 5 1 X108 kg 预处理方案 第一次次移植 MEL200mg m2 加或不加Velcade1 0mg m2 d 6 3 1 4第二次移植 MEL140mg m2不建议在预处理方案中加用TBICD34 细胞筛选仅用于临床试验 Mel干细胞回输G CSFVVVV 6 3 20 1 4 7 V 万珂1 0mg m2Mel 马法兰200mg m2 万珂 马法兰用于ASCT预处理的研究 缓解率CR 31 VGPR 46 CR VGPR 77 历史对照 常规HDM预处理 ASCT后的CR VGPR 40 50
14、Rousseletal Hematology2006 91 suppl 1 p98 EHA2006 abs0233 异基因干细胞移植对多发性骨髓瘤患者可以进行自体 降低预处理方案的异基因干细胞移植 降低预处理方案的异基因干细胞移植一般在自体干细胞移植后半年内进行 清髓性异基因干细胞移植移可在年轻患者中进行 常用于难治复发患者 清髓性异基因干细胞移植对多发性骨髓瘤患者 由于移植相关死亡率可以高达50 不建议进行清髓性异基因干细胞移植 除非进行临床试验 或患者强烈要求 并有HLA配型相同的供体 MyeloablativeBMT 自体 降低预处理方案的异基因干细胞移植第一次自体干细胞移植预处理方案同
15、上降低剂量的预处理方案为 Flu1 25 150 mg m2BU 6 9 mg kgTBI200Cy ATG6mg kgMMF CsA预防GVHD 序贯自体 RIC异基因SCT RIC异基因干细胞移植逐渐用于HDT ASCT之后 以降低瘤负荷只有两项发表 这两项研究的设计相似法国的研究中 只有患者具有两个不良预后因素 高 2m和FISH分析13号染色体缺失 时才采用这种方案意大利预处理方案含低剂量TBIIFM预处理方案为氟达拉滨和ATG 序贯自体 RIC异基因SCT IFM研究中 高危患者使用RIC异基因移植的结果并无改善 两组EFS相似 平均EFS分别为18个月和22个月在二次ASCT组由于
16、复发后仍有长的生存期 OS显著延长 59月对35月 NST 异基因SCT后复发率很高 57 可能与预处理中抗胸腺细胞球蛋白的使用相关 尽管ATG可降低TRM 也阻碍了GVM效应 序贯自体 RIC异基因SCT 意大利研究自体 RIC allo SCT2次PBSCTCR55 26 EFS43月33月 P 0 07 OS尚未达到58月 P 0 03疾病相关死亡7 43 P 0 001 TRM两组间无显著差异 Non myeloablativeTransplantation MultipleMyeloma CurrentTreatment USA AdaptedfromNCCNPracticeGuidelines 2008 DiagnosisSurvival5 7yrsSurvival 6moswithoutRx InitialTherapyCyclophosphamideMelphalan prednisone bortezomib thalidomide lenalidomideThalidomide dexBortezomib dexBortezomibcombosBortezomib
