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1、 内容简介 细胞色素P450 药酶的诱导和抑制 生物转化 代谢 生物转化 是指外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化 生物转化是机体对外源化学物处置的重要的环节 是机体维持稳态的主要机制 肝脏是生物转化作用的主要器官 在肝细胞微粒体 胞液 线粒体等部位均存在有关生物转化的酶类 其它组织如肾 胃肠道 肺 皮肤及胎盘等也可进行一定的生物转化 但以肝脏最为重要 其生物转化功能最强 生物转化 生物转化的特点 解毒 与 致毒 双重作用 步骤 分两步反应 I相生物转化 官能团化反应 II相生物转化 结合反应 I相反应 PhaseI 包括水解反应 还原反应和氧化反应 这些反应涉及暴露或引入一个功能集团 如
2、 OH CH3 NH2 SH 通常仅导致水溶性少量的增加 II相反应 PhaseII 包括葡萄糖醛酸化 硫酸化 乙酰化 甲基化 与谷胱甘肽以及与氨基酸结合 氧化反应 异物生物转化过程 中的氧化反应是在混合功能氧化酶系 又称为单氧酶系 羟化酶系或细胞色素P 450酶系 的催化作用下进行的 其中细胞色素P450 CYP 酶最为重要 细胞色素P450酶是一组参与内源性和外源性化合物代谢的混合功能氧化酶 存在于细菌 真菌 植物及动物体内 已有35亿年的历史 目前 已发现500种以上的P450酶 酶蛋白中所含血红素与一氧化碳 CO 的结合体P450 CO在450nm处有特征性强吸收峰而得名 P450酶
3、复合 药物首先与氧化型细胞色素P450Fe3 结合成复合物 还原 P450Fe3 药物接受还原辅酶 提供的电子 由辅酶 细胞色素C还原酶传递 还原成P 450Fe2 药物 接受一分子氧 P450Fe2 药物中的低铁血红素能与分子氧结合 再接受电子还原 O2 P Fe2 药物再接受两个电子 由NADPH提供或由还原辅酶 供给 NADH 细胞色素b5还原酶传递 激活分子氧成两个离子氧 氧化 一个离子氧使药物氧化 另一个与氢结合成水 同时 P450 Fe2 失去一个电子 而氧化再生成P450 Fe3 因此可被反复利用用而起催化作用 P450广泛分布于肝 肾 脑 皮肤 肺 胃肠道及胎盘等组织器官 其氧
4、化还原反应发生在许多部位 主要在肝脏 P450据其氨基酸序列的统一命名 此法能反应其种族间基因超家族内的进化关系 氨基酸同源性大于40 的视为同一家族 family 以CYP CytochromeP450之缩写 后标一数字 如CYP2 氨基酸同源性大于55 者为同一亚族 subfamily 在家族后加一大写字母 如CYP2D 每一亚族中的单个P450酶 则在后面再加一数字 如CYP2D6 主要有CYP1 CYP2 CYP3三大家族 涉及大多数药物代谢的P450酶系 人体P450家族 单个P450在药物代谢中的份量 在药物代谢中 约有60 的处方药是经过CYP酶代谢 最重要的是CYP3A4 约占
5、全部药物的50 CYP2D6约占30 CYP2C9约占10 CYP1A2约占4 CYP2A6约占2 CYP2C19约占2 酶的底物 Substrates 抑制剂 inhibitors 药酶活性减弱 使其他药物或本身代谢减慢 占代谢性相互作用的70 诱导剂 inducers 药酶活性增强 使其他药物或本身代谢加速 占代谢性相互作用的23 竞争性抑制 通常发生在两种药物都是同一个酶的底物时 会产生底物之间的竞争 抑制彼此的代谢 非选择性抑制 指药物对多个CYP同工酶都有抑制作用 缺乏选择性 如西咪替丁可同时抑制CYP3A4 CYP2D6 CYP1A2 常见P450酶抑制强度分级 由于P450酶具有
6、遗传多态性 使药物代谢存在着种族和个体差异 以CYP2D6和CYP2C19的多态性最为典型 多态性 polymorphisms 是P450酶的一个重要特征 一般分为两种表型 慢代谢型 PM 和快代谢型 EM PM可使药物在体内蓄积而致ADR增高 例 日本人约20 为CYP2C19的PM者 白种人仅为3 奥美拉唑由CYP2C19代谢 已知PM与EM者药峰浓度差7倍 日本人不良反应较多 2D6PM者 日本人0 7 白人7 P450酶遗传多态性 代谢性药物相互作用 代谢性药物相互作用主要是指某一种药物能使另一种药物的吸收 分布 代谢和排泄等环节发生变化 从而影响另一种药物的血浆浓度 进一步改变其作用
7、强度 包括药物和药物之间的相互作用 同时也包括与烟 酒和食物等之间的相互作用 药物相互作用是导致药物退市的重要原因 过去在新药开发过程中 关于相互作用的研究通常被安排在临床试验阶段 致使很多问题不能及早发现和处理 对人类健康和开发商的经济都造成了重大损失 例如 在1980 1998年的近20年里 由于陆续发生严重不良反应 FDA先后将其批准问世的13种新药从市场上撤出 其中有5种药物与CYP450介导的代谢性DDIs相关 P450酶对心血管药物的代谢影响 他汀类药物对P450酶的作用 辛伐他汀 洛伐他汀 阿托伐他汀脂溶性较高 需要经CYP3A4代谢 部分辛伐他汀酸经CYP2C8代谢 CYP3A
8、4抑制剂或诱导剂都可能影响辛伐他汀 洛伐他汀 阿托伐他汀的血药浓度CYP3A4强抑制剂如伊曲康唑能显著升高这三种药物及其代谢谢物的血浆浓度 20倍 中等强度和弱的CYP3A4抑制剂如维拉帕米 地尔硫卓 葡萄柚汁能升高这三种药物的血药浓度 氟伐他汀具有水溶性 兼具有脂溶性 代谢总量的2 3通过CYP2C9代谢 但是CYP2C9的诱导剂和抑制剂一般不会使其浓度变化超过2倍 瑞舒伐他汀具有水溶性 是P450代谢的弱底物 参与代谢的主要酶为CYP2C9 2C19 3A4和2D6参与代谢的程度较低 普伐他汀基本不被P450酶代谢 因此其血药浓度不受纯P450酶抑制剂的影响 辉瑞制药公司忠告 阿托伐他汀与
9、CYP4503A4抑制剂合用 可增加其不良反应的危险性 www mhra gov uk home groups pl p documents con2033539 pdf 英国辉瑞制药公司在给保健医师的通告中称 阿托伐他汀与CYP4503A4抑制剂合用 可增加其不良反应的危险性 应避免与这些药物合用 当需要合用时应考虑减量 瑞舒伐他汀90 原形排泄 无CYP4503A4引起的药物相互作用 BellostaS etal Circulation 2004 109 23Suppl1 III50 7CRESTOR PRESCRIBINGINFORMATION Revised June2010 瑞舒伐他
10、汀与CYP4503A4抑制剂合用 无CYP4503A4引起的药代动力学改变 NeuvonenPJ etal PharmacolTher 2006Dec 80 6 565 81 瑞舒伐他汀与CYP4503A4诱导剂合用 无CYP4503A4引起的药代动力学改变 CurrentOpinioninInvestigationalDrugs 2010 11 3 323 332 P450酶对心血管药物的代谢影响 PPI 氯吡格雷对P450酶的作用 PPI与氯吡格雷的药代学影响 氯吡格雷通过细胞色素P450 CYP 同工酶CYP3A4和2C19等的代谢 氧化水解形成具有药理活性的硫醇衍生物 该活性代谢产物不
11、可逆地与血小板二磷酸腺苷受体P2Y12结合 最终抑制纤维蛋白原受体GP b a活化 从而抑制血小板聚集 PPI也主要通过CYP2C19和CYP3A4同工酶在肝脏代谢 PPI与氯吡格雷合用时可能会因共同竞争CYP450同工酶的相同结合位点而发生药物相互作用 其程度取决于与CYP450同工酶相对亲合力的大小 高亲和力化合物将与酶结合并抑制低亲和力化合物的生物转化 PPI与氯吡格雷的药代学影响 对CYP2C19的抑制强度 兰索拉唑 奥美拉唑 埃索美拉唑 泮托拉唑 雷贝拉唑 5种PPI的药代动力学和药物间相互作用比较 DrugSafety2006 29 769 784 PPI降低氯吡格雷的益处 200
12、9年1月28日 加拿大医学会杂志 在线发表了一项大型研究显示 氯吡格雷联用PPI增加患者再梗危险 n 13 636 该研究同时发现患者服用omeprazole 奥美拉唑 lansoprazole 兰索拉唑 或rabeprazole 雷贝拉唑 等质子泵抑制剂 会显著增加心脏病的复发率 但没有发现pantoprazole 泮托拉唑 或H2受体拮抗剂等抑酸药有如此副作用2009年3月4日 美国医学会杂志 JAMA 发表的另一项大型研究显示 ACS患者在接受氯吡格雷的同时 服用PPI会增加因ACS再次入院的危险 n 8205 识别高危患者 按需 使用PPI对于必须接受抗血小板治疗的患者 需进一步评估其
13、消化道出血发生危险 区分高危和非高危患者 对于高危患者 按需 间断或必要时 使用PPI 如在使用抗血小板药物最初3个月内使用PPI 对于与氯吡格雷联用时PPI的选择 理论上雷贝拉唑最佳 但需循证证据证实 现有研究提示泮托拉唑效果较好 对于非高危患者 以及高危患者在停用PPI间期 可使用黏膜保护剂 如瑞巴派特 H2受体拮抗剂 如法莫替丁 2009年5月6日中国多学科专家就 氯吡格雷 PPI 使用达成共识 P450酶对心血管药物的代谢影响 华法林对P450酶的作用 华法林主要经肝脏细胞色素P450 CYP 酶系代谢 能抑制CYP活性的药物均可使华法林的代谢减慢 半衰期延长 抗凝作用增强 反之亦然
14、华法林含2种异构体 其中CYP2C9 CYP2C18 CYP1C19和CYP2A6参与S 华法林的代谢 而CYP3A4 CYP1A2CYP2C9和CYP2C18参与R 华法林的代谢 S 华法林异构体比R 华法林异构体抗凝效率高5倍 因此临床上抑制S 华法林异构体的代谢尤为重要 R 体竞争性地抑制S 体的羟化代谢 相反 S 体是R 体的弱抑制剂 这增加了药物相互作用的复杂性 一些药物虽然对药理活性强的S 华法林清除无直接影响 但若它能抑制R 华法林的清除 则会连锁反应似地对S 华法林的代谢产生有显著临床意义的影响 西咪替丁抑制R 华法林的清除 而对S 体几乎无影响 但临床上西咪替丁与华法林并用后
15、能增加华法林的抗凝特性 这个奇怪的现象可用上述连锁反应似地R 体抑制S 体羟化的机制来解释 P450酶对心血管药物的代谢影响 美托洛尔 胺碘酮对P450酶的作用华法林 胺碘酮对P450酶的作用利福平 硝苯地平对P450酶的作用 体内美托洛尔主要经CYP2D6的代谢 胺碘酮是CYP2D6的弱抑制剂 而其代谢物去乙胺碘酮是CYP2D6强抑制剂 因此可减慢美托洛尔的代谢 同时使用美托洛尔与胺碘酮 可导致严重的心动过缓及低血压 因此 两药合用期间 应对病人进行严密监测 华法林 胺碘酮胺碘酮及其代谢产物可使华法林肝内代谢的立体选择性改变 主要通过抑制CYP2C9和CYP1A2活性 使R 华法林转化为R
16、1 S华法林醇 R S 华法林氧化成酚类代谢产物的过程受影响 尤其是S 华法林转化成其主要代谢产物S 7 羟基华法林被抑制 导致血中S 华法林浓度增高 另外 胺碘酮还可引起S 和R 华法林清除率降低 从而增强华法林的抗凝作用 利福平通过诱导CYP3A4加快硝苯地平的代谢 利福平对CYP3A4的诱导效应需要经过5 6天的多剂量过程 CYP3A4的诱导效应才可以展现 合用利福平后 患者的硝苯地平Cmax降低近40 AUC减少约40 参考文献 朱大岭 韩维娜 细胞色素P450酶系在药物代谢中的作用 J 医药导报 2004 23 7 440 443刘高峰 董凤 细胞色素P450的药物代谢研究方法分析与评价 J 中国药师杂志 2010 13 1 129 131 华梓婷等 细胞色素P450的基因多态性与药物代谢 J 中国新药杂志 2007 16 7 510 515 张鉴 彭向前等 质子泵抑制剂的代谢与细胞色素P450 J 山东医药杂志 2005 45 20 64 65 谢谢
