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1、第 1 页，共 7 页是老年痴呆症药那竟按机理分类。可以再上网看看现在常用的治这种病的药也写在分类里面。20100721046 金吕真20100721063 韩京元抗老年痴呆药老年痴呆是一种有器质性脑损伤导致的智慧障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失。血管性老年痴呆主要类型： 阿尔茨海默型老年痴呆（AD）两者并存的混合型老年痴呆阿尔茨海默型老年痴呆(AD)发病机理：1) 胆碱能损伤学说 AD 病理过程时出现基底前脑区得胆碱能神经元丢失，胆碱乙酰转移酶和乙酰胆碱酯酶活性下降，导致乙酰胆碱的运输、合成、释放、摄取减少，学习和记忆力衰退。2) A异常沉积学说 正常情况下，A的产生和降解是平
2、衡的，当出现如APP 基因突变或过表达的特殊情况会引起 A的异常沉积，引起神经元细胞膜破坏，细胞通透性增加，大量 Ca2+涌入细胞内，依次激活钙依赖性激酶、蛋白酶、脂肪酶、细胞内自由基生成，从而导致细胞损伤乃至死亡。阿尔茨海默型老年痴呆(AD)治疗药物分类：一、抑制 A形成和沉积的药物 增强酶活性，抑制和 分泌酶活性，减少A合成（动物实验阶段） 分泌酶抑制剂：第 2 页，共 7 页a) 参与 APP 的水解b) 干扰 Notch 信号系统c) 影响造血功能和胸腺嘧啶的生长3. 分泌酶抑制剂：OM99-2二、胆碱能系统改善药作用机理：增加中枢神经系统的胆碱能神经功能，增加脑内 ACh 的含量，采
3、用激动剂激活乙酰胆碱受体。1. 乙酰胆碱前体药物前体药物主要为卵磷脂和胆碱，早期临床试验疗效不明显，很少使用。2. 乙酰胆碱酯酶抑制剂他克林（1） 脂溶性高，易透过血脑屏障（2） 亲和力强（3） 肝脏毒性大（4） 服用剂量高、次数多第 3 页，共 7 页多奈哌齐a) 抑制作用强b) 半衰期长c) 没有肝毒性d) 不良作用少利凡斯的明利凡斯地明是一种氨基甲酸酯剂的药，它可以通过可逆性共价结合乙酰胆碱酯酶和丁基胆碱酯酶，从而抑制这些酶的作用。3.乙酰胆碱 M1 受体激动剂作用机理： AD 患者突触前膜胆碱酯酶活性降低，但是突触后膜上的 M 受体大部分完好，因此用 M 受体激动剂直接刺激突触后膜 M
4、 受体，可能绕过胆碱能系统受损的突触前部分，使胆碱能系统的功能得到部分恢复。西维美林三、NMDA 受体拮抗剂盐酸美金刚盐酸美金刚是一个中等亲和力、非竞争性的 NMAD 受体拮抗剂，可与 NMAD 受体优先结合，阻断 NMAD 受体的轻度病理性激活，抑制兴奋性氨基酸的神经毒性第 4 页，共 7 页而不干扰学习、记忆所需的短暂的谷氨酸生理性释放。四、抗氧化药物抗氧化药物通过消除活性氧或阻止其形成来阻止神经细胞退化。如含具有清除自由基作用的维生素 E 抗衰保健方剂，内源性抗氧化激素美拉托林。1. 1 阿尔茨海默型老年痴呆的治疗药物 1. 1. 1 胆碱酯酶抑制剂。阿尔茨海默病的药物治疗主要目标是改善
5、认知和行为障碍, 减缓疾病的进展,或有可能情况下防止和延缓疾病的发生。这些药物着重于增加中枢神经系统的乙酰胆碱酯酶抑制剂的释放 2 。目前, 国内外研究最多且应用最多的药物有 5 个 1- 2 : 他可林( tacrine)、多奈哌齐( donepezil)、利斯的明( revastigmine)、加兰他敏( ga lantam ine) 和我国自己研制并已上市的药物石杉碱甲( huperzing)。 他可林。四氢氨基吡啶 ( tacrine)是一种中枢神经系统内有活性的氨基吡啶 , 为 1993 年 1第一个获美国 FDA 批准用于治疗 AD 的可逆性非选择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂 (A ch
6、E I)和丁酰胆碱酯酶抑制剂( BchE I)。本品通过抑制乙酰胆碱酯酶减缓大脑皮层中枢神经释放乙酰胆碱的降解, 从而增加乙酰胆碱的浓度, 改善 AD 病人的认知功能 3, 4 , 绝对生物利用度 17% ; 患者年龄和肾脏不影响代谢物的清除, 半衰期为 2 4 小时。因为其主要以细胞色素 P450 酶代谢, 是以首过代谢为主, 所以主要副作用是肝酶水平显著升高, 发生率约为 21% , 但停药后可恢复正常。患者在服药 18 周内至少每月需检查肝酶水平, 这给患者带来不少麻烦。其肝毒性、周围性胆碱的副作用明显限制了它的临床应用。印晓星 5 等人通过他可林在大鼠体内的分布与排泄的研究表明, 他可
7、林在脑、肝、血、肾、脂肪、肺、脾、睾丸、胃、心、十二指肠、骨骼肌中的分布依次下降, 可见它的肝毒性与肝脏中含量过多有关。 多奈哌齐。本品属六氧吡啶类氧化物 , 常用其盐酸盐, 为 1997 年第二个获 FDA 批准 2的治疗 AD 的特异的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂, 是目前治疗阿尔茨海默病比较安全有效的药物。它对乙酰胆碱酯酶选择性亲和力比对丁酰胆碱酯酶强 1250 倍 6 , 而丁酰胆碱酯酶主要存在中枢神经之外。一项为期 24 周,多中心安慰剂对照实验表明, 每日服用 5mg 和10mg 的多奈哌齐得到相似的结果 , 均优于安慰组, 5mg 剂量组副作用小一些 7 。与他可林相比本品效果更好,
8、 选择性更高 8 。动物实验表明, 本品除胆碱能神经兴奋外, 其他作用甚少, 致畸、致癌作用少, 半衰期为 70 小时, 肝肾损坏的患者照样可服用与正常患者相似剂量。冯荣芳等人 9 研究表明本品在改善患者的认知功能的同时可使脑内促炎症细胞因子有所减低。闫丽沙 10 、龙丹 11 等人研究认为多奈哌齐对 AD 患者的认知及记忆力功能的改善有一定的疗效。 利斯的明。本品属氨基甲酸类衍生物 , 常用其酒石酸盐, 为第二代可逆性胆碱酯酶抑制 3剂。因其结构与乙酰胆碱( Ach ) 相似, 可作为底物与胆碱酯酶(A chE) 结合形成氨基甲酰化复合物。可选择性结合皮质、海马等脑区。半衰期虽短, 但对胆碱
9、酯酶抑制作用长, 可达10 小时。它是唯一不经过肝脏 P450 代谢的药物, 可与其它药物联用, 药物的相互作用不大,具有较好的耐受性。徐冰 12 通过随机对照实验表明: 利斯的明组治疗前后 MMSE 评分有改善, 吡啦西坦组无改善; 治疗后两组比较利斯的明组疗效优于吡啦西坦组; 服用利斯的明组在治疗后生长转化因子(TGF-1)上升。可见, 利斯的明治疗老年性痴呆具有良好的疗效, 使用利斯的明后痴呆患者 TGF-1 增加。 加兰他敏。加兰他敏最早是在石蒜科植物石蒜或黄花石蒜等植物中提取分离得到的生 4物碱。20 世纪 60 年代它被证明具有抗胆碱酯酶活性, 且作用持久、毒性低, 用于逆转神经肌
10、肉阻滞, 可治疗重症肌无而受限。第 5 页，共 7 页1. 1. 2 胆碱能受体激动剂。 主要是 M 和 N 受体, 尤其是 M1 受体的选择性激动剂。M1受体激动剂不但能减轻 AD 的症状, 而且能延缓病情的发展。这类药物有占诺美林 ( xanome line )、米拉美林 ( m ilame line)、AF 系列化合物、SB202026 等, 其中占诺美林、AF102B、SB202026 在临床试验中分别证实有改善病人症状的作用 20 。1. 1. 3 抗氧化剂。抗氧化药物通过消除活性氧或阻止其形成来阻止神经细胞的退化, 使用抗氧化剂治疗老年性痴呆症被认为是一种有效的途径。最常用的抗氧剂
11、维生素 E ( tocophero,l V itE )可消除自由基 , 保护其被氧化的物质, 减少过氧化脂质的生成 21 ; 司来吉兰( seleg iline) 是选择性单胺氧化酶 ( MAO - B ) 抑制剂, 可抑制多巴胺的氧化脱氨基作用, 预防自由基的形成和随后的神经元破坏, 轻、中度 AD 患者单用或合用 V itE 均可有效延缓痴呆症的出现 22 。内源性抗氧化激素褪黑素(me laton in) 23 、银杏制剂 24 、酚酸 B 19 等均有较强的抗氧化性。1. 1. 4 钙离子拮抗剂。细胞内的钙离子超载或不足将会影响神经递质的合成、传递和释放, 轴浆流动和转动, 消息物质的
12、跨膜传递, 神经细胞的发育和神经元的兴奋性。目前,钙拮抗药( calcium antagonist)应用最多的为双氢吡啶类药尼莫地平( nimodipine)和氟桂利嗪( flunarizine ),苯烷胺类药维拉帕米( verapam il),防己科植物粉防己的干燥块根提取的生物碱粉防己碱( tetrandrine)。1. 1. 5 谷氨酸受体阻断剂。 此类药物可阻止过量的神经递质谷氨酸的传递造成的兴奋毒性, 起到保护神经元的作用 25 。代表药有黄皮酰胺( c lausenam ide)、美金( memantine)。1. 1. 6 A形成抑制剂。AD 患者 A蛋白逐渐在细胞内外通过成核作
13、用形成毒素斑点, 导致神经元缺失、变性, 产生认知和记忆障碍。因此减少 A的产生对改善 AD 的认知和记忆障碍有理论依据。目前美国犹他州盐湖城的一家生物制药公司 Myriad G enet ic(N asdaq: NYGN )正在进行特异性减少毒性多肽淀粉样 42(A42)药的 期临床, 但临床上尚无此类药物出现。1. 1. 7 非甾体抗炎药。非甾体抗炎药 ( non- stero idalant i- in flammatory)可能通过抑制与老年斑形成有关的炎症反应,如抑制小胶质细胞增生或干扰了老年斑的形成而影响阿尔茨海默病的疾病过程。研究发现,大脑内发生的炎症,对于老年痴呆症的不断恶化起
14、到推波助澜的作用 26 。报道最多的药物有吲哚美辛 ( indom ethacin)、替尼达普( ten idap)、阿司匹林( asp irin)、布洛芬( ibupro fen)、萘普生( naproxen)等。1. 1. 8 雌激素。自从 1986 年 F illit 首先报道雌激素治疗 7 例 AD 患者 3 例有效后, 越来越多的研究证明雌激素能够治疗此病。其作用机制可能为: 促进神经突触的生长并增加神经生长因子及其受体的表达; 抑制 淀粉样蛋白的沉淀; 拮抗 淀粉样蛋白的毒性作用 27 。有研究表明雌激素治疗阿尔茨海默病与脑内的烟碱性乙酰胆碱受体( nAchR) 表达的增加有关 2
15、8 。1. 1. 9 降胆固醇药。对 AD 患者的研究证明, AD 患者的血清胆固醇水平高于正常对照组, 胆固醇水平与 AD 的严重程度有关 29 。流行病学研究证明, 服用他汀类药物与未服用者相比 AD 发病率可降低 70%。1. 1. 10 金属螯合剂。金属螯合剂主要通过与对神经具有毒性的金属离子(如铜、锌、铝、铁等)进行螯合使这些离子的浓度调到一个正常水平, 减少这些离子对大脑神经的破坏。淀粉样前体蛋白含有形成 AD 淀粉样斑块的 淀粉样蛋白结构, 是铜和/或锌的转运体,在保持体内正常铜水平和各种金属离子平衡中起重要作用。血浆铜水平异常, APP Cu 复合物介导的自由基产生, 以及铜、
16、锌参与下的 A聚积, 均可导致 AD 病的发生 30 。因此, 保持体内铜、锌、铝、铁的平衡有助于 AD 的治疗。第 6 页，共 7 页1. 1. 11 精神抑制剂。国外有研究报道精神抑制剂利培酮可降低老年痴呆患者迟发性运动障碍的发病率,已在欧洲提出申请用于治疗与痴呆有关的行为症状 31 。1. 1. 12 疫苗和基因治疗。 随着分子生物学研究的深入和对 AD 发病机制的研究深入, 出现了一些应用疫苗和基因治疗的研究, 如 A1 15 肽疫苗 32 和针对 NGF /GDNF 基因修饰的研究 33 。1. 1. 13 其它。除了以上药物外 , 其他治疗阿尔茨海默病的药物有神经生长因子和益智类药物等。1. 2 血管性痴呆的治疗药物 诸多研究表明, 血管性痴呆是可以治疗和
