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1、肺动脉高压相关问题 目录 肺动脉高压发病机制及其危害目前肺动脉高压治疗状况贝前列素钠和安立生坦治疗肺动脉高压循证证据肺动脉高压靶向治疗药物在指南中的推荐 肺动脉高压 PAH 简介 PAH是累及肺动脉内皮细胞 肌层及外膜等的一种病变 使肺动脉血流受限 从而导致肺血管阻力增加 最终引发右心衰竭的综合征 诊断标准 肺动脉高压 PulmoaryArteryHypertensionPAH 在静息状态下 右心导管测定平均肺动脉压 25mmHg 同时PCWP 15mmHg平均肺动脉压正常值 20mmHg 21mmHg 24mmHg之间为临界肺高血压 Gali Netal EurHeartJ 2009Oct
2、30 20 2493 537 右心导管检查 确诊PAH的金标准 右心导管检查 专科医师应当掌握的技能准确测定肺动脉压力测定肺动脉楔嵌压 提示诊断PVH计算肺血管阻力 评价严重程度肺动脉造影以明确肺血管病变ACCP指南建议所有拟诊PAH者均需行右心导管检查明确诊断 病情严重程度评估及指导治疗 右心导管检查不仅是确诊肺动脉高压的金标准 也是诊断和评价肺动脉高压必不可少的检查手段 Chest 2004 126 14 34 6分钟步行距离试验 患者评估的简易方式 AmJRespirCritCareMed2000 161 487 92 6分钟步行距离与患者生存率直接的关系 患者生存率 流行病学 肺动脉高
3、压是少见病 但涉及诸多学科 实际处于危险因素中的人群广全球不同地区的流行病学特点有所差异我国目前缺乏准确的流行病学数据肺动脉高压患者人群被大大低估 PAH的流行病学 不可治愈 早期不易发现 进展迅速 罕见疾病 右心衰是引起临床症状 昏厥 水肿 和影响预后的原因5IPAH的生存期中位数是2 8年 该疾病患病后进展迅速 诊断时75 患者在NYHA心功能III级 患病率在百万分之15 25之间1发病率是2 4例 百万 年1 3 1HumbertMetalAmJRespCritCareMed2006 173 1023 10302 AbenhaimLetalNEnglJMed1996 335 609 6
4、163 NICEHealthTechnologyAppraisal AppendixA January20074 HumbertMetalNEnglJMed2004 351 1425 14365 Gali NetalEurHeartJ2004 25 2243 2278 PAH的WHO功能分级 BarstRJetal JAmCollCardiol200416 43 12SupplS 40S 47S 高危人群筛查 IPAH和FPAH的一级亲属结缔组织病患者肝硬化合并门脉高压体肺循环分流的先天性心脏病甲状腺疾病慢性肺栓塞患者临界肺高血压上述人群即使无症状 也应每6 12个月复查 2011年2月第四届
5、肺血管病学习班 1 肺动脉高压特发性肺动脉高压遗传性BMPR2ALK1 endoglin未知突变药物或毒物相关性结缔组织病心脏或大血管左向右分流门脉高压HIV感染血吸虫病慢性溶血性贫血1 肺静脉闭塞病 肺毛细血管瘤样病 COPD间质性肺病其他混合性通气功能或限制性通气功能障碍呼吸睡眠暂停慢性高原病发育异常 4 慢性血栓栓塞性肺高血压 5 原因不明的或多因素肺高血压 肺高血压临床分类 updated4rdWHO Danapoint2008 血液学异常 骨髓异常增生 脾切除系统性异常 血管炎 结节病 肺朗格罕氏细胞增多症 多发性神经纤维瘤病代谢异常 糖原累积病 高雪氏病 甲状腺异常其他 肿瘤阻塞
6、纤维纵隔炎 肾衰或透析 其他 3 慢性肺病或缺氧性疾病相关肺高血压 肺高压类型分布 DatafromShanghaiPulmonaryHospital 特发性肺高压 结缔组织相关性肺高压 心血管疾病相关性肺高压最为常见 特发性 先心病性 结缔组织病性 家族性 药物性 门脉高压性 肺静脉闭塞 发病率 1 2 百万人口成人女男比1 7 1平均发病年龄36 15岁血气分析示低氧血症和低碳酸血症肺功能示轻度通气和弥散功能障碍部分患者有抗核抗体低度阳性和雷诺氏现象1年 3年和5年的生存率分别为68 48 和34 D AlonzoGE etal AnnInternmed 1991 115 343 349R
7、ichS etal AnnInternmed 1987 107 216 23 原发性肺动脉高压 REVEAL研究显示 结缔组织病占继发性肺动脉高压49 9 Chest 2010Feb 137 2 376 87 N 1280 REVEAL注册研究中1280例继发性PAH患者病因分析发现 中老年女性是结缔组织病是引起肺动脉高压的高危人群 Chest 2010Feb 137 2 376 87 年龄因素 性别因素 慢性血栓栓塞性肺动脉高压 急性肺栓塞存活者中发生CTEPH约为0 1 0 5 最新研究显示 肺栓塞患者随访2年后累积CTEPH约为3 8 总体发生率约为 3 我国无相关流行病学资料 Silv
8、ersteinMD etal ArchInternMed1998 158 585 93FedulloPF etal NEnglJMed2001 345 1465 72PengoV etal NEnglJMed2004 3502257 64 CTEPH的流行病学 CTEPH真正的流行病学数据不得而知 估计0 1 5 1 左右 FedulloPFetal NEnglJMed2001PengoVetal NEnglJMed2004Beccatinietal Chest2006Miniatietal Medicine2006Ribeiroetal Circulation2009 CTEPH的危险因素
9、脾切除脑室心房分流术 起搏器感染慢性炎症性疾病 骨髓炎 炎症性肠病 甲状腺替代治疗 恶性肿瘤史 BondermanDetal ThrombHaemost2005 93 512 516JaisXetal Thorax2005 60 1031 1034Bondermanetal EurRespirJ2008PengoVetal NEngJMed2004 350 2257 2264 过去有PE史年轻患者大面积灌注缺损特发性原位血栓 CTEPH的危险因素 PAH患者平均中位生存期仅为2 8年 AnnIntMed 1991 115 343 349 美国国立卫生研究院 NIH 于20世纪80年代进行的注册
10、研究发现 IPAH患者平均中位生存期仅为2 8年 1 3 5年的生存率分别为68 48 34 我国患者生存率更低 Chest2007 132 373 379 生存率 1年 2年 3年 5年 有研究对我国PAH患者分析发现 我国PAH患者的1 3 5年的生存率分别为68 0 38 9 20 8 75 以上患者诊断时为NYHA3或4级 法国注册研究资料显示 75 以上患者诊断时为NYHA3或4级 AmJRespirCritCareMed 2006May1 173 9 1023 30 注重高危患者检测筛查极为重要 患者疾病严重程度与治疗生存率相关 Chest2007 132 373 379 WHO
11、级和 级经治疗生存率对比 患者生存率 100806040200 01224364860 时间 月 WHO 级 WHO 级 及早治疗 获益更大 无功能损伤 早期干预 晚期干预 如不进行治疗 则心室重构 右心衰竭出现 Regularmonitoringallowsescalationoftreatment 功能容量 时间 EurRespirRev2010 19 118 272 278 小结 尽管我国特发性PAH发病率尚不清晰 但是多种原因可导致继发性PAH 预后差 平均中位生存期仅为2 8年 是一种 比很多恶性肿瘤还恶性的疾病 及早治疗 获益更佳 目录 肺动脉高压发病机制及其危害目前肺动脉高压治疗
12、状况贝前列素钠和安立生坦治疗肺动脉高压循证证据肺动脉高压靶向治疗药物在指南中的推荐 肺动脉高压的治疗 综合治疗方案 基础疾病或危险因素的治疗基础心脏疾病 肺部疾病 结缔组织疾病 先天性心脏病 常规处理氧疗 抗凝 利尿 强心等心理治疗 饮食调节 运动与康复锻炼 特异性药物治疗CCB类药物治疗前列环素及其类似物内皮素受体拮抗剂PDE 5抑制剂 手术治疗房间隔造口术肺动脉血栓内膜剥脱术肺移植或心肺联合移植 CCB类 内皮素受体拮抗剂 PDE5抑制剂 前列环素类似物 特异性药物治疗 CCB治疗仅限于血管扩张反应敏感患者 0 12 24 36 48 60 100 80 60 40 94 94 94 68
13、 47 38 对血管扩张剂反应敏感 n 17 对血管扩张剂反应不敏感 n 47 NEnglJMed 1992 327 76 81 患者生存率 64例患者中 对血管扩张剂反应敏感者与不敏感者第1 3 5年生存率对照 血管扩张反应阳性者 CCB也未必有效 Circulation2005 111 3105 3111 557例IPAH患者 70例 12 6 试验阳性 其中38例 6 8 有效 患者生存率 近年新研发药物治疗的主要途径 NEnglJMed2004 351 1425 36 3条治疗通路为临床提供新的选择 研究证实 内皮素和NO途径可有效治疗PAH 内皮素波生坦 内皮素途径 PDE 5i西地
14、那非 NO途径 NEnglJMed 2002 346 896 903 NEnglJMed 2005 353 2148 2157 PAH患者特征 体内前列环素缺乏 而血栓素过多 Christman等人的一项里程碑式研究报道 PAH患者体内前列环素缺乏 而血栓素过多 NEnglJMed1992 327 70 5 11 Dehydro thromboxaneB2 pg mgofcreatinine 2 3 Dinor 6 keto PGF1 pg mgofcreatinine 1000080006000400020000 8006004002000 P 0 05 P 0 05 前列环素是PAH治疗的
15、良好选择 AnnInternMed1994 121 409 P 0 045 1 year87vs77 2 year72vs52 3 year63vs41 5 year54vs27 患者生存率 前列环素组对照组 目录 肺动脉高压发病机制及其危害目前肺动脉高压治疗状况贝前列素钠和安立生坦治疗肺动脉高压循证据肺动脉高压靶向治疗药物在指南中的推荐 前列环素治疗PAH的机制 Drugs 2002 62 1 107 133 前列环素类通过血管平滑肌细胞上的受体激活腺苷酸环化酶 升高cAMP 减少Ca2 内流 从而扩张血管 前列环素类 钙拮抗剂 贝前列素钠 全球首个口服PGI2衍生物 选择性扩张血管 增加缺
16、血区供血保护血管内皮细胞抑制血小板异常激活 防止血栓形成抑制平滑肌细胞增殖 凯那改善PAH机理 EzequielBM etal Drugs 2002 62 1 107 133 前列环素类通过血管平滑肌细胞上的受体激活腺苷酸环化酶 升高cAMP 减少Ca2 内流 从而扩张血管 凯那 ALPHABET研究凯那改善PAH患者运动功能 ALPHABET研究 肺动脉高压和贝前列素钠欧洲试验 随机双盲对照 130名PAH患者 随机分为贝前组 80 g qid 和安慰剂组 治疗12周 主要终点为6分钟步行距离 NazzarenoGalie etal JAmCollCardiol2002 39 1496 502 P 0 036 NazzarenoGalie etal JAmCollCardiol2002 39 1496 502 N 63 N 67 纳入患者中包括原发性 PPH 和继发性 APH 贝前有效降低伯格呼吸困难指数 显著优于对照组 P 0 009 P 0 009 P 0 013 0 4 0 6 0 7 0 4 0 8 0 ALPHABET研究贝前有效改善呼吸困难 贝前对原发性PAH显示生存获益
