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1、抗感染药物临床应用进展 王明贵复旦大学华山医院抗生素研究所卫生部抗生素临床药理重点实验室 2019 1 主要内容 抗菌药物抗菌药研发存在的问题近年上市或完成 期临床试验的新抗菌药新抗菌药开发新思路近3年上市新抗真菌药近3年上市抗病毒药 2019 2 主要内容 抗菌药物抗菌药研发存在的问题已上市或完成 期临床试验的新抗菌药新抗菌药开发新思路近3年上市新抗真菌药近3年上市抗病毒药 2019 3 美国批准上市的新抗菌药物1983 2007 ModifiedfromSpellbergB CID2004 38 1279 03吉米沙星Gemifloxacin03达托霉素Daptomycin04替利霉素Te
2、lithromycin05替吉环素Tigecycline07多立培南Doripenem07Retapamulin 2019 4 抗菌新药研发周期10 12年费用 10亿美元 idea medicine 10 12years Basicresearch Pre clinicalandclinicaldevelopment PhaseI PhaseII PhaseIII 0 15 5 10 Pre clinicalpharmacology Pre clinicalsafety Testingandoptimizingsubstances 1 2products Clinicalpharmacolo
3、gyandsafety 100researchprojects 耐药菌产生周期2年 2019 5 对耐药革兰阳性菌具抗菌活性的新抗菌药 新糖肽类 dalbavancin完成III期 telavancin进行III期oritavancin完成II期 禁用于重症肌无力患者注意肝毒性 意识丧失 视力障碍 2019 6 其他近年上市的广谱新抗菌药 头孢托仑酯cefditonrenpivoxil 第三代口服头孢菌素 2001美国上市 1991日本上市 2019 7 主要内容 抗菌药物抗菌药研发存在的问题近年上市或完成 期临床试验的新抗菌药头孢比普多立培南替加环素阿奇霉素缓释口服混悬液已上市药物的新指证
4、达托霉素 厄他培南 莫昔沙星 2019 8 头孢比普Ceftobiprole 为广谱头孢菌素 与PBP2a的结合力强第一个对MRS有效的头孢菌素对革兰阳性菌的抗菌活性强 对MRS VRSA及VISA均具抗菌活性 MRSAMIC902mg L对革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌的抗菌活性及抗菌谱与第三 四代头孢菌素头孢他啶及头胞吡肟相仿半衰期为3h 70 以上由尿液排出目前已完成 期临床试验 治疗HAP CAP及复杂性皮肤软组织感染主要不良反应为恶心等胃肠道反应 静脉炎 2019 9 多立培南Doripenem 抗菌谱及抗菌活性与亚胺培南等其他碳青霉烯类相仿 对铜绿假单胞菌的作用强于其他碳青霉烯类对肾
5、脱氢肽酶稳定性高半衰期0 9h 给药后24h内约70 由尿液排出 蛋白结合率8 2005年日本上市在美国由强生公司研发 2007 10 17批准上市 用于治疗复杂性尿路感染 复杂性腹腔感染给药方案为0 5g q8h不良反应主要为胃肠道反应 头痛 皮疹 静脉炎 2019 10 替吉 加 环素Tigecycline 甘氨酰环素类 glycylcyclines 抗菌谱极广MRS PRSP VRE多重耐药革兰阴性菌脆弱拟杆菌等厌氧菌肺炎支原体等非典型病原体糖非发酵菌对多重耐药不动杆菌具良好抗菌活性铜绿假单胞菌对其耐药 2019 11 替吉 加 环素Tigecycline 多次给药时半衰期约为40h主要
6、以原形排出 59 粪便排出 33 尿液排出2005年美国FDA批准用于复杂性皮肤软组织感染复杂性腹腔感染此后又进行3项 期临床试验 治疗社区和医院获得性肺炎万古霉素耐药肠球菌和甲氧西林耐药金葡菌感染耐药革兰阴性菌感染给药方案为100mg负荷剂量继以50mgq12h静滴主要不良反应为胃肠道反应 2019 12 阿奇霉素缓释口服混悬液Azithromycinextended releaseoralsuspension 阿奇霉素包裹在缓释微球中 每瓶2g 用药前以60ml水溶解 单次空腹口服2005年FDA批准轻中度急性细菌性窦炎轻中度社区获得性肺炎主要不良反应为胃肠道反应 发生率为17 临床试验中
7、对照药物为10 包括腹泻或稀便12 恶心4 腹痛3 呕吐1 2019 13 已上市药物新指证 达托霉素daptomycin2003年FDA批准本品用于复杂性皮肤软组织感染2007年批准用于金葡菌所致的血流感染 右侧感染性心内膜炎不用于肺部感染厄他培南ertapenem2001年FDA批准本品用于复杂性腹腔感染 复杂性皮肤软组织感染 社区获得性肺炎及复杂性尿路感染2006年批准用于包括糖尿病足感染在内的复杂性皮肤软组织感染 用于3个月至17岁的儿童患者 15mg kg Bid静滴莫西沙星moxifloxacin1999年FDA批准用于细菌性窦炎 慢支急性发作 社区获得性肺炎及单纯性皮肤软组织感染
8、2005年批准用于复杂性皮肤软组织感染及复杂性腹腔感染 2019 14 主要内容 抗菌药物抗菌药研发存在的问题近年上市或完成 期临床试验的新抗菌药新抗菌药开发新思路近3年上市新抗真菌药近3年上市抗病毒药 2019 15 43rdICAAC专题Chicago IL 2003 WhyisBigPharmaGettingOutofAnti infectiveDrugDiscovery 为什么大制药公司退出抗感染药的研发 2019 16 47thICAAC专题将来的抗生素从哪里来 新抗菌药的来源Wherewillfutureantibioticscomefrom sourcesofnewantimic
9、robials 从微生物产物中寻找新类别抗菌药 避免交叉耐药对天然产物进行结构改造而半合成具良好药效学 药动学及低毒性的药物由Streptomyceshamaiiensis发酵产生新的酯肽类 缩肽类 depsipeptides 抗生素A54556 具新的作用机制 即作用于细菌的蛋白酶对A54556进行结构修饰得到了多个具更好特性的抗生素 对MRSA VRE具良好抗菌活性 2019 17 47thICAAC专题将来的抗生素从哪里来 新抗菌药的来源Wherewillfutureantibioticscomefrom sourcesofnewantimicrobials 宿主防御肽作为天然防御感染的
10、一部分通过肽的排列研究 可以人工合成具抗菌活性的阳离子抗微生物肽 cationicantimicrobialpeptides 某些肽已作为外用药进入 期临床试验近期研究发现宿主防御肽可调节内在免疫功能利用防御肽选择性地增强内在免疫功能的原理 研发新的小分子肽 用于抗感染治疗这一研究已受到加拿大卫生研究院及美国NIH的多项大基金的资助 2019 18 47thICAAC专题具多种作用机制的抗生素 喹诺酮类与其他药物结合形成的新抗菌药 头孢烯 头孢噻肟 环丙沙星 将喹诺酮类分子链接至噁唑烷酮类 内酰胺类或利福平的分子上 形成新的抗菌药物 2019 19 47thICAAC专题具多种作用机制的抗生素
11、 喹诺酮类与其他药物结合形成的新抗菌药 优点具多重作用机制抗菌活性增强对耐药菌有效不易诱导耐药对于 内酰胺类与喹诺酮结合的新化合物 在 内酰胺酶的作用下 释放具活性的喹诺酮类仍可起到杀菌作用 2019 20 47thICAAC专题具多种作用机制的抗生素 喹诺酮类与其他药物结合形成的新抗菌药 缺点分子量大 溶解度差生物利用度低稳定性较差纯度问题毒性因素 2019 21 抗真菌药的研发 上市 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 Year 2019 22 米卡芬净Mi
12、cafungin 棘白菌素类 抗菌谱与卡泊芬净相仿蛋白结合率高 99 t1 2 10 15h主要经肝脏代谢 少部分由肾脏排出2002年日本上市2005年美国上市 适应证及给药方案 造血干细胞移植患者念珠菌感染的预防 50mg d静滴食道念珠菌病的治疗 150mg d静滴主要不良反应为恶心 呕吐 血胆红素升高及肝功能异常 2019 23 阿尼芬净Anidulafungin 抗菌活性 对念珠菌属作用强 对近平滑和高里念珠菌的作用稍差对曲霉属及卡氏肺孢菌有作用对新形隐球菌 皮炎芽生菌 申克孢子丝菌 毛孢子菌 镰刀菌属等作用差t1 2 25 6h2006 2美国批准上市 适应证及用法 食管念珠菌感染
13、首剂100mg 继以50mgqd静滴念珠菌血症 其他念珠菌感染 腹腔脓肿 腹膜炎 首剂200mg 继100mgqd静滴不良反应 静脉炎 头痛 恶心 呕吐 2019 24 泊沙康唑 Posaconazole 为伊曲康唑的衍生物 抗真菌活性优于其他所有三唑类药物 对球孢子菌属 组织胞浆菌属 毛孢子菌属 接合菌均具抗真菌作用组织分布广 终末期半衰期为25 31h2006 9美国批准上市 用于骨髓干细胞移植或肿瘤化疗引起粒缺病人曲霉及念珠菌感染的预防只有口服制剂 口服液40mg ml 200mgtid 饭后服用不良反应胃肠道反应 皮疹低钾 血白细胞 血小板下降肝功能异常与多种药物存在相互作用 2019
14、 25 泊沙康唑预防用药研究CornelyOetal NEJM2007 356 348 59 急性髓性白血病 AML 骨髓增生异常综合症 MDS 及粒细胞缺乏病人 n 602 给药方案 泊沙康唑口服液 200mgtid氟康唑400mgqd或伊曲康唑200mgbid判断终点 主要终点 侵袭性真菌感染或用满12周次要终点 死亡 任何原因所致 2019 26 泊沙康唑预防用药研究CornelyOetal NEJM2007 356 348 59 侵袭性真菌感染发生情况泊沙康唑组2 7 304 vs对照组8 25 298 其中侵袭性曲霉感染1 vs7 真菌感染率 2019 27 泊沙康唑预防用药研究Co
15、rnelyOetal NEJM2007 356 348 59 死亡率 严重不良事件 SAE 泊沙康唑6 vs对照组2 p 0 01主要不良反应事件均为胃肠道反应 2019 28 泊沙康唑预防GVHD真菌感染UllmannAJ etal NEJM2007 356 335 泊沙康唑与氟康唑预防骨髓移植GVHD真菌感染的作用观察期为入组后至112天 2019 29 抗病毒药物2000 2004 11个 2019 30 抗病毒药物2005 2007 2019 31 后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用资料仅供参考 实际情况实际分析 感谢您的观看和下载 Theusercandemonstrateonaprojectororcomputer orprintthepresentationandmakeitintoafilmtobeusedinawiderfield Thankyou 2019 34
