【最新】芳酸类药物的质量控制

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1、 1芳 酸 类 药 物 的 质 量 控 制第 一 节 典 型 药 物 与 结 构 特 点非 甾 体 抗 炎 药 (Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs， NSAIDs)是一 类 不 含 有 甾 体 骨 架 的 抗 炎 药 ， 是 目 前 临 床 使 用 最 多 的 药 物 种 类 之 一 。本 类 药 物 具 有 抑 制 前 列 腺 素 的 合 成 ， 进 而 发 挥 抗 炎 、 抗 风 湿 、 止 痛 、 退热 和 抗 凝 血 等 作 用 ， 在 临 床 上 广 泛 用 于 风 湿 性 关 节 炎 和 类 风 湿 关 节 炎 、多 种 发 热 和 各 种 慢

2、 性 疼 痛 ， 如 头 痛 、 关 节 肌 肉 疼 痛 、 牙 痛 等 症 状 的 缓 解 。本 类 药 物 具 有 不 同 的 化 学 结 构 ， 但 多 数 具 有 芳 酸 基 本 结 构 ， 即 芳 基 取 代羧 酸 结 构 。 本 类 药 物 的 结 构 特 点 为 同 时 具 有 游 离 羧 基 和 苯 环 ， 其 酸 性 特征 可 作 为 原 料 药 的 含 量 测 定 基 础 ， 即 在 中 性 乙 醇 或 其 他 水 溶 性 有 机 溶剂 中 ， 用 氢 氧 化 钠 滴 定 液 直 接 滴 定 ； 苯 环 的 紫 外 光 吸 收 特 性 常 被 用 于 本类 药 物 的 鉴

3、别 、 定 量 检 查 及 部 分 制 剂 的 含 量 测 定 。 本 类 药 物 的 酯 类 易 于水 解 的 特 性 决 定 了 其 特 殊 杂 质 检 查 的 项 目 与 方 法 ； 如 阿 司 匹 林 中 游 离 水杨 酸 的 检 查 ， ChP 曾 采 用 三 价 铁 比 色 法 检 查 ； 但 由 于 在 供 试 品 溶 液 制 备过 程 中 阿 司 匹 林 的 继 续 水 解 使 检 查 结 果 不 稳 定 ； 所 以 ChP2010 采 用1%冰 醋 酸 甲 醇 溶 液 制 备 供 试 品 溶 液 ， 以 防 阿 司 匹 林 的 水 解 ， 增 加 稳 定 性 ，同 时 采 用

4、 高 效 液 相 色 谱 法 (HPLC)检 查 ， 以 提 高 检 查 结 果 的 可 靠 性 。芳 酸 类 非 甾 体 抗 炎 药 物 在 结 构 上 具 有 苯 环 和 羧 基 。 羧 基 可 呈 游 离态 ， 如 水 杨 酸 、 阿 司 匹 林 、 双 水 杨 酯 、 二 氟 尼 柳 、 甲 芬 那 酸 、 布 洛 芬 、酮 洛 芬 、 萘 普 生 、 吲 哚 美 辛 等 ； 羧 基 也 可 成 盐 或 成 酯 ， 如 双 氯 芬 酸 钠 、双 水 杨 酯 等 ； 也 可 呈 酰 胺 结 构 ， 如 吡 罗 昔 康 、 美 洛 昔 康 等 。 本 类 药 物在 苯 环 上 亦 存 在

5、不 同 的 结 构 特 征 ， 如 水 杨 酸 、 阿 司 匹 林 、 双 水 杨 酯 、二 氟 尼 柳 等 具 有 邻 羟 基 (游 离 或 酯 化 )苯 甲 酸 结 构 ； 甲 芬 那 酸 具 有 邻 胺基 苯 甲 酸 结 构 ； 酮 洛 芬 具 有 二 苯 甲 酮 结 构 ； 吡 罗 昔 康 和 美 洛 昔 康 具 有-羟 基 -不 饱 和 酮 结 构 ； 吲 哚 美 辛 、 吡 罗 昔 康 和 美 洛 昔 康 具 有 杂 环结 构 ； 二 氟 尼 柳 含 有 氟 元 素 ， 双 氯 芬 酸 钠 和 吲 哚 美 辛 含 有 氯 元 素 ， 吡 罗 2昔 康 和 美 洛 昔 康 含 有 硫

6、 元 素 。 上 述 结 构 特 征 或 杂 原 子 的 存 在 也 决 定了 各 药 物 的 化 学 特 性 。 作 为 其 他 非 甾 体 抗 炎 药 ， 对 乙 酰 氨 基 酚 和 尼 美舒 利 的 结 构 分 别 为 取 代 乙 酰 苯 胺 和 甲 磺 酰 苯 胺 ， 具 有 苯 胺 和 甲 磺 酰 基 结构 。 主 要 理 化 性 包 括（ 一 ） 酸 性本 类 药 物 因 分 子 结 构 中 具 有 游 离 羧 基 而 显 酸 性 ， 但 其 酸 性 强 度 受苯 环 的 取 代 位 置 及 苯 环 上 其 他 取 代 基 的 影 响 。 具 有 邻 位 取 代 苯 甲 酸结 构

7、的 药 物 ， 如 水 杨 酸 、 阿 司 匹 林 、 双 水 杨 酯 、 二 氟 尼 柳 、 甲 芬 那 酸等 ， 由 于 邻 位 效 应 使 得 酸 性 增 强 ， 如 阿 司 匹 林 的 酸 性 (pKa 3.49)比苯 甲 酸 的 酸 性 (pKa=4.26)强 ； 其 中 ， 水 杨 酸 还 由 于 邻 位 游 离 羟 基 的 氢能 与 羧 基 形 成 分 子 内 氢 键 ， 更 增 强 了 羧 基 中 氧 氢 键 的 极 性 ， 使 其 酸性 进 一 步 增 强 (pKa=2.95)。 双 氯 芬 酸 、 布 洛 芬 、 酮 洛 芬 、 萘 普 生 、 吲 哚美 辛 等 ， 由 于

8、 羧 基 并 非 直 接 与 苯 环 相 连 ， 在 结 构 上 属 于 芳 环 取 代 的脂 肪 酸 类 ， 其 酸 性 较 弱 。 而 吡 罗 昔 康 、 美 洛 昔 康 、 尼 美 舒 利 、 对 乙 酰 氨基 酚 则 为 酰 胺 结 构 ， 无 明 显 酸 性 。基 于 本 类 药 物 具 有 较 强 酸 性 的 特 性 ， 大 多 数 药 物 的 原 料 药 均 可 在中 性 乙 醇 或 甲 醇 、 丙 酮 等 水 溶 性 有 机 溶 剂 中 ， 用 氢 氧 化 钠 直 接 滴 定 法测 定 含 量 。（ 二 ） 水 解 性本 类 药 物 中 ， 阿 司 匹 林 和 双 水 杨 酯

9、具 有 酯 键 ， 吲 哚 美 辛 、 吡 罗 昔康 、 美 洛 昔 康 、 尼 美 舒 利 、 对 乙 酰 氨 基 酚 等 则 具 有 酰 胺 键 ， 均 可 发 生 水解 反 应 。 水 解 反 应 及 其 产 物 的 理 化 特 性 反 应 可 用 于 鉴 别 ； 若 水 解 反应 可 快 速 、 定 量 进 行 ， 亦 可 用 剩 余 碱 量 法 测 定 含 量 ， 如 美 洛 昔 康 可加 定 量 过 量 的 氢 氧 化 钠 水 解 后 ， 剩 余 的 氢 氧 化 钠 用 盐 酸 回 滴 定 法 测定 含 量 。（ 三 ） 吸 收 光 谱 特 性本 类 药 物 分 子 结 构 中 具

10、 有 苯 环 和 特 征 取 代 基 ， 均 具 有 紫 外 和 红 外特 征 光 谱 ， 紫 外 -可 见 分 光 光 度 法 和 红 外 分 光 光 度 法 已 被 广 泛 应 用 于本 类 药 物 及 其 制 剂 的 鉴 别 ； 同 时 ， 紫 外 -可 见 分 光 光 度 法 亦 被 广 泛 用 于 3本 类 药 物 制 剂 的 含 量 均 匀 度 、 溶 出 度 或 释 放 度 的 检 查 ， 甚 至 部 分 药 物制 剂 的 含 量 测 定 。（ 四 ） 基 团 或 元 素 特 性本 类 药 物 分 子 结 构 中 的 特 征 基 团 或 元 素 具 有 特 征 的 理 化 特 性

11、 ， 如对 乙 酰 氨 基 酚 的 酚 羟 基 、 水 杨 酸 的 邻 羟 苯 甲 酸 结 构 与 三 价 铁 可 生 成 有色 配 位 化 合 物 ； 酮 洛 芬 的 二 苯 甲 酮 可 与 苯 肼 缩 合 显 色 ； 美 洛 昔 康 结构 中 的 硫 元 素 热 分 解 后 产 生 的 硫 化 氢 可 与 醋 酸 铅 生 成 黑 色 硫 化 铅 等 均可 用 于 本 类 药 物 的 鉴 别 。第 二 节 鉴 别 试 验依 据 上 述 理 化 性 质 ， 芳 酸 类 非 甾 体 抗 炎 药 物 可 采 用 显 色 反 应 、 沉淀 反 应 ， 以 及 红 外 、 紫 外 -可 见 分 光 光

12、 度 法 和 高 效 液 相 色 谱 法 或 薄 层 色谱 法 鉴 别 。一 、 与 三 氯 化 铁 反 应1 水 杨 酸 反 应 水 杨 酸 的 水 溶 液 加 三 氯 化 铁 试 液 ， 即 生 成 紫 堇色 配 位 化 合 物 。+ FeCl3OOHOH + FeOOO OHH2O + 3HCl反 应 宜 在 中 性 或 弱 酸 性 (pH 46)条 件 下 进 行 ， 在 强 酸 性 溶 液 中 配位 化 合 物 可 分 解 ； 本 反 应 极 为 灵 敏 ， 试 验 宜 在 稀 溶 液 中 进 行 。 如 取样 量 大 ， 产 生 颜 色 过 深 时 ， 可 加 水 稀 释 后 观

13、察 。阿 司 匹 林 加 水 煮 沸 使 水 解 生 成 水 杨 酸 后 ， 可 与 三 氯 化 铁 试 液 反 应显 紫 堇 色 ； 双 水 杨 酯 在 氢 氧 化 钠 试 液 中 煮 沸 后 与 三 氯 化 铁 试 液 反 应呈 紫 色 ； 二 氟 尼 柳 溶 于 乙 醇 后 与 三 氯 化 铁 试 液 反 应 呈 深 紫 色 。2 酚 羟 基 反 应 对 乙 酰 氨 基 酚 的 水 溶 液 加 三 氯 化 铁 试 液 即 显 蓝 紫色 。 3NHCO3OH+ FeCl3 NHCO3O- 3Fe +3HCl 4吡 罗 昔 康 与 美 洛 昔 康 噻 嗪 环 上 的 烯 醇 式 羟 基 具

14、有 酚 羟 基 的 性 质 ， 亦可 在 三 氯 甲 烷 溶 液 中 与 三 氯 化 铁 生 成 红 色 配 位 化 合 物 ， 分 别 显 玫 瑰 红色 和 淡 紫 红 色 。二 、 缩 合 反 应酮 洛 芬 具 有 二 苯 甲 酮 结 构 ， 在 酸 性 条 件 下 可 与 二 硝 基 苯 肼 缩 合 生 成橙 色 偶 氮 化 合 物 。 取 本 品 ， 加 乙 醇 溶 解 后 ， 加 二 硝 基 苯 肼 试 液 ， 加 热 至沸 ， 放 冷 即 产 生 橙 色 沉 淀 。CH3OHONH-2NO2O2 NHO2 NO2CH3OH+ H2SO4-2三 、 重 氮 化 -偶 合 反 应对 乙

15、 酰 氨 基 酚 具 潜 在 的 芳 伯 氨 基 ， 在 稀 盐 酸 中 加 热 水 解 生 成 对 氨基 酚 ， 具 有 游 离 芳 伯 氨 基 结 构 ， 在 酸 性 溶 液 中 与 亚 硝 酸 钠 试 液 进 行 重氮 化 反 应 ， 生 成 的 重 氮 盐 再 与 碱 性 -萘 酚 偶 合 生 成 红 色 偶 氮 化 合 物 。NHCO3 +HCl +2OHO HONH2Cl +H3COHHONH2Cl +HNO2HON2+Cl- 2HOHON2+Cl- OH+ NaOH NOHOH+ NaCl +H2O分 子 结 构 中 具 有 芳 伯 氨 基 或 潜 在 芳 伯 氨 基 的 药 物

16、 ， 均 可 发 生 重 氮 化 反应 ， 生 成 的 重 氮 盐 可 与 碱 性 -萘 酚 偶 合 生 成 有 色 的 偶 氮 染 料 。四 、 氧 化 反 应甲 芬 那 酸 溶 于 硫 酸 后 ， 与 重 铬 酸 钾 反 应 显 深 蓝 色 ， 随 即 变 为 棕 绿色 。吲 哚 美 辛 溶 液 在 硫 酸 存 在 下 ， 与 重 铬 酸 钾 溶 液 共 热 ， 应 显 紫 色 ； 在 盐酸 溶 液 中 与 亚 硝 酸 钠 溶 液 反 应 显 绿 色 ， 放 置 后 渐 变 黄 色 。五 、 水 解 反 应阿 司 匹 林 与 碳 酸 钠 试 液 加 热 水 解 ， 得 水 杨 酸 钠 及 醋 酸 钠 ， 加 过 量 稀 硫 5酸 酸 化 后 ， 则 生 成 白 色 水 杨 酸 沉 淀 ， 并 发 生 醋 酸 的 臭 气 。COHCOH3 CONaH+ Na2CO3 + C3ONa +CO2COHCONaH2 + 2SO4 2 + Na2SO42 CH3COONa + H2SO4 2 CH3COOH +Na2