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1、色胺酮的合成摘要：色胺酮属于吲哚喹唑啉类生物碱，具有抗肿瘤、抗菌、抗炎症等药用价值。色胺酮的来源很多，可以直接从生物体中提取，也可以在实验室中人工合成。本文以吲哚醌和靛红酸酐作为原料，以较为安全、毒性小的方法合成了色胺酮。关键词：色胺酮 吲哚醌 羟亚胺基乙酰苯胺 靛红酸酐 合成0 引言色胺酮（Tryptanthrin ）是一种吲哚喹唑啉类生物碱，为黄色针状晶体 1，其化学结构为 NNOO其天然产物主要存在与马蓝（Strobilanthes cusia） 、蓼蓝（Polygonum tinctorum Lour） 、菘蓝（Isatis Einetorial）等产蓝植物中，schindler 等
2、2从解脂假丝酵母（Candida lipolytica）培养物中分离出色胺酮。近年来，人们通过实验发现了许多人工合成色胺酮的方法。1915 年 Friedlander 采用 KMnO4 溶液处理吲哚醌（Isatin）合成出了色胺酮，但产率较低NHOOKMnO4H2 NNOOZeide4等人用 2-氯苯甲酸和 2-氨基喹啉做原料，经过亲和取代和关环过程得到中间体，再用 CrO3 氧化得到色胺酮。 ClCOH+ NNH2 NNONNO CrO3 NNOO随着合成方法的发展，合成色胺酮的主要路线是一吲哚醌作为起始原料，与靛红酸酐等其他原料发生反应生成色胺酮及其衍生物。吲哚醌与靛红酸酐在吡啶溶剂中回流
3、 1h，产率达到 75%95%，催化剂为 N-甲基哌啶。NNOONHOO+ NHOSataskun4,5等人 3-（氧-氯苯基）2-甲基-4 （3 ）- 喹啉在强碱的作用下，经过苯炔中间体形成化合物 A，后者被氧化成色胺酮，色胺酮经过还原也可以回到化合物 A.NNOCl base NNONNOHoxred NNOOA色胺酮也可以通过 aza-Wittig 反应获得:NOOON3 NNOOAkazome6使用了另一种借助金属配合物催化的方法： ClNO2O+ HNOOEt3N NO2NOORu3(CO)12CO/40kg/cm2,140 NNOOAram8等用五氯化磷在混合苯溶剂中使 N2 取代
4、吲哚醌氯化生成中间体 29 ,然后再和邻氨基苯甲酸在三乙胺存在下,DMF 作溶剂反应后生成中间体 30 ,在 110 关环反应后得到色胺酮。HNOOPCl5苯 ， 回 流 NClO NH2OHEt3N,DMF,r.tCOHNNO10 NNOOBC DEguchi 以吲哚醌为原料，在三乙胺和 DMAP 的碱性条件下，以 1,4-二氧六环作溶剂反应，在利用 aza-Wittig 反应生成色胺酮，若以 2-吲哚酮为原料，则先生成中间体 C，再在空气中氧化 12 小时得到色胺酮。 NHONHO1.Et3N,DMAP,OO2.n-Bu3P,OO NNOO1.Et3N,DMAP,OO2.n-Bu3P,OO
5、 NNO空 气 ， 苯r.t12h（ C）在色胺酮的诸多合成方法中，以吲哚醌和靛红酸酐为原料进行合成是主流的方法，一些吲哚醌和靛红酸酐的合成方法介绍如下。一种合成吲哚醌的方法是：用水和三氯乙醛及羟胺在苯胺盐酸盐水溶液中反应生成中间体羟亚胺基乙酰苯胺，后者在浓硫酸作用下生成吲哚醌 3,7。NH2CHOl3NH2,l HNONOH NHOOH2SO46080以苯胺和氯甲酸叔丁酯为反应物，得到中间体（D） ，再加入正丁基锂与草酸单酯酰氯反应生成中间体（E） ，加入盐酸解保护后环化得到吲哚醌。NH2ClOCMe3 HNOORONHOO NHOO(D)(E)另一种方法是苯胺和次氯酸叔丁基酯在-70反应
6、,然后再和巯甲基乙酸乙酯在碱性条件下反应得到中间体(F) ,加盐酸环化 ,再用 N-2 氯代丁二酰亚胺和氧化汞使中间体(F)氧化成吲哚醌。 NH2CH3SCH2OEt COEtSCH3NH2 Et3NNHOSCH31.CHl3,N-氯 代 丁 二 酰 亚 胺2.HgO,BF3,(CH32)O NHOO(F)色胺酮的合成方法很多，Coppola 9就此进行了专门的论述，主要有以下几种合成方式：1、采用邻氨基苯甲酸和氯乙酸乙酯反应生成中间体，在乙酰氯的存在下关环形成靛红酸酐，选择性好，产率较高： NH2COHClOC2H5 NHCOC2H5COHCH3OCl-CH32H OHN2、一种比较麻烦的方
7、法是以邻氨基苯甲酸甲酯为原料，在 4555的条件下和光气反应 48h。由于光气比较危险，且此反应时间过短则会发生副产物，因此不是很好的方法。 NH2COCH3COl2 OHN45- ,48h3、若以邻苯二甲酸酐为原料，直接与叠氮酸进行反应，可能会产生副产物苯并咪唑酮，若改用三甲基硅烷叠氮，则值得的靛红酸酐较纯。 (CH3)SiN3OOO N3OSi(CH3)ONCOSi(CH3)O NSi(CH3)OOHN4、本实验中采用的制备靛红酸酐的方法是用 NaClO 氧化邻苯二甲酰亚胺，得到靛红酸酐： NHOOaOCl ONH本实验的实验原理：基本合成路线如下图所示NH2CHOl3NH2,l HNON
8、OH NHOOH2SO46080NHOOaOCl ONHNHOO ONH+ NNOONOOEt3N:H NOOONHNOOONH-CO2 NNHOOONONHO Et3NHH转 移 NONHOEt3N:-H2ONONO1 结果与讨论：1.1 制备中间体羟亚胺基乙酰苯胺：产物羟亚胺基乙酰苯胺性状为白色（略黄） ，熔点：179180。在此实验之前有过一次尝试性试验，在尝试性实验中加入的药品与表一等量，两次实验的不同点在于：前者在加入盐酸羟胺和苯胺的混合液后迅速加热搅拌，反应体系温度以较快的速度上升，至剧烈沸腾，反应两分钟；后者缓慢将体系加热至 80并保温约 5min。前者得到棕黄色固体，后者得到白
9、色固体，放置一段时间后微黄。实验讨论：通过薄层色谱检测（展开剂为乙酸乙酯：石油醚=1：1）反应，发现两次合成产物均为羟亚胺基乙酰苯胺，纯度较高。分析实验过程，固体最后的颜色与白色固体完全溶解时的溶液颜色有关，加热速度与反应温度对反应有很大的影响。具体表现为加热速度慢，体系温度均匀缓慢升高且不超过 90，得到的产物颜色较白，颗粒较细小；加热较快，溶液沸腾会得到黄色固体，较为松散。由于此反应在水溶液体系中进行，生成的有机物产品不溶于水，可以直接从体系中析出，因此在反应过程中，溶液的浑浊程度可以代表反应的进度。将温度与体系的浑浊程度相对照，发现在体系温度达到 70左右时，白色固体明显增多，加热到 8
10、5之后继续产生沉淀的现象不明显。因此，此反应最佳温度范围为 7085。表一、合成中间体实验数据记录表1.2 由中间体羟亚胺基乙酰苯胺制备吲哚醌：产品吲哚醌为橙黄色，熔点：182185羟亚胺基乙酰苯胺用量为 1.40g，浓硫酸10ml，反应制得 0.55g 吲哚醌，产率 43.7%。1.3 靛红酸酐的合成与纯化：产品形状为灰白色，邻苯二甲酰亚胺 1.48g，氢氧化钠 0.52g，次氯酸钠溶液 10ml，反应得到 0.84g 靛红酸酐，经过 TLC 检测，纯度较高，无原料点和杂质点。三氯乙醛水合物 苯胺 浓盐酸 无水硫酸钠 盐酸羟胺 中间体 产率3.10g 3.86g 2ml 20.60g 3.8
11、6g 2.33g 82.6%实验讨论：表 1、制备靛红酸酐条件探索实验记录表几次试验对比：第 2、3 次实验中，最后溶液呈黑色，产生黑色固体。实验过程中，加入次氯酸钠溶液的时间较长，速度较慢，且在加到后 3-5ml 时，体系温度已经在 30左右，溶液颜色为橙色（溶液颜色从 25开始逐渐随温度升高和继续加入次氯酸钠而明显变深） ，继续加入次氯酸钠时，溶液颜色明显变深，超过 40，溶液变为黑色，但无沉淀析出。加入浓硫酸或浓盐酸后溶液中产生黑色沉淀，若加入过快，反应会产生大量气泡，使溶液涌出三口瓶，很危险。通过上述实验现象可以得出：1 溶液颜色主要随温度变化，温度小于 25时，无明显变化，即反应不引
12、发；温度在2535之间时，溶液颜色逐渐加深，从无色变为棕色或棕黄色或橙红色；温度超过 40 或更高，则发生副反应，溶液变为黑色，加入盐酸调节 pH 时产生大量黑色沉淀，呈块状，硬度较高。 （原因分析：原料为邻苯二甲酰亚胺，温度高时可能形成聚合物）2 反应过程中，温度决定反应速率，颜色决定反应进程和溶液中物质组成。正确把握好加入酸淬灭反应的时机，是反应成败的关键。3 加入次氯酸钠的时间长短会影响副反应的发生，实际操作中，可较快滴入或直接缓慢倒入全部次氯酸钠溶液，并充分搅拌，几秒种后溶液温度会迅速上升，在 30左右（最好稍低于 30，关键在于溶液颜色不能深于红色）加入 1：1 盐酸调节 pH至 7
13、，可以得到大量灰白色固体。1.4 色胺酮的合成：回流、后处理得到的粗品为黄色和红色的混合物，经过柱层析分离得到纯品黄色固体，粗品也可以采用乙醇为溶剂重结晶的方法提纯，纯度与柱层析所得产品相当，项目次数邻苯二甲酰亚胺氢氧化钠次氯酸钠（9%）加酸时的温度现象及结果1 1.51g 0.55g 14ml 28 T40得到黑色固体3 1.50g 0.50g 10ml 45 T 达到 50得到黑色固体4 1.48g 0.52g 10ml 30 最高温度达到 45得到较多白色固体5 3.05g 1.18g 21ml 30 最高温度达到 45,加酸过程中溶液变黑，继续加酸溶液变回棕色，大量灰白色固体颜色性状也
14、非常一致，收率 7080%。实验讨论：回流过程中，溶液颜色较深，起初会有许多黄色固体（推断为产物色胺酮）产生并附着在烧瓶内壁，随着后续反应的进行会逐渐溶解。由于溶液颜色较深，且瓶壁上有较多的红色（或黑色）的固体（推测为靛红酸酐的分解产物）附着，难以观察现象，只能通过 TLC 检测反应来判断反应进程。若投料量为 0.21g 吲哚醌，0.41g 靛红酸酐，8ml 甲苯和 0.76g 三乙胺，反应在回流状态下两个小时可完成，TLC 检测不到吲哚醌的存在。产物洗涤干燥之后，由于在产物色胺酮溶解性不好，且二氯甲烷远多于甲苯，若选择空气加热蒸馏除去二氯甲烷和甲苯，有部分产品在甲苯未蒸出时即析出，在温度较高
15、的情况下会发生氧化反应而变红，红色物质为副产物，在柱层析过程中会始终停留在柱顶无法洗脱。因此，在蒸干溶剂时最好使用旋转蒸发仪，其蒸发温度较低且速度较快，能够有效地抑制氧化反应的发生。采用柱层析的方法分离纯品的优点是分离纯度较高，且分离过程比较直观，为保证产品纯度可以适当缩小接收产品溶液的范围，代价是产率会降低一些；缺点是操作麻烦，时间较长。相比之下，对粗品进行重结晶会节省时间，且纯度较高。实验现象表明，粗品为红色和黄色的混合物（约 0.6g） ，重结晶溶剂采用乙醇，当加入少量的乙醇时，溶液中看不到有红色物质，只有黄色的不溶物，说明产品溶解性不好，且随温度变化差异不大，但杂质在乙醇中的溶解性很好
16、，少量的乙醇即可全部溶解。由于产物和杂质的溶解性特点，在热过滤以后产物色胺酮很快地析出，收率很好，且杂质也很彻底的除去。将柱层析与重结晶法所得的产品与纯品色胺酮进行 TLC 检测，结果如下： 重 结 晶 提 纯得 到 的 色 胺 酮纯 品 色 胺 酮柱 层 析 提 纯得 到 的 色 胺 酮2 实验部分2.1 仪器与药品DHT 型磁力加热搅拌电热套;SHB-III 型循环水式多用真空泵; N-1001 型旋转蒸发仪表 2 实验使用试剂信息表药品名称 试剂纯度 生产日期 生产厂家水和三氯乙醛 AR 20090724 国药集团化学试剂有限公司盐酸羟胺 AR 20060125 国药集团化学试剂有限公司苯胺 AR 20080616 国药集团化学试剂有限公司氢氧化钠 AR 20090519 北京化工产次氯酸钠溶液（含有效氯 9%）AR 西陇化工股份有限公司盐酸 A
