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1、键入文字立必复( 甲磺酸多拉司琼注射液)【药品名称】商品名称：立必复通用名称：甲磺酸多拉司琼注射液英文名称：Dolasetron Mesylate Injection【成份】主要成份：甲磺酸多拉司琼 化学名称：1H-吲哚-3-羧酸，八氢-3-氧-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-8-（2，6，8，9）-单甲烷磺酸盐一水合物。 结构式： 分子式：C19H20N2O3CH3SO3HH2O 分子量：438.50 辅料：甘露醇、盐酸【 适应症 】本品适用于肿瘤治疗药物引起的恶心或呕吐，也可用于预防和治疗手术后的恶心或呕吐。【用法用量】用法：甲磺酸多拉司琼注射液可以 100mg/30秒的速度快速静注或用相容的
2、注射溶媒（0.9%氯化钠注射液或 5%葡萄糖注射液）稀释至 50ml输注 15分钟以上。稀释后的溶液在正常光照条件下室温 24小时或冷藏 48小时内稳定。甲磺酸多拉司琼注射液不能与其它药物混合使用，输注前后要冲洗输液通道。 推荐剂量： 1.预防肿瘤化疗引起的恶心和呕吐 成人：化疗前 30分钟静注单剂量 1.8mg/kg甲磺酸多拉司琼注射液；或者大多数患者可以使用固定剂量 100mg，静注 30秒以上。 儿童患者：2-16 岁儿童患者建议在化疗前 30分钟静注单剂量 1.8mg/kg甲磺酸多拉司琼注射液，最大量不超过 100mg。2 岁以下儿童用药的安全性和疗效尚未确立。 甲磺酸多拉司琼注射液与
3、苹果汁或苹果-葡萄汁混合后可用于儿童患者口服，2-16 岁儿童患者推荐口服剂量是 1.8mg/kg，最大量不超过 100mg，在化疗前 1小时内口服。稀释后室温下可以保存 2小时。 老年患者、肾功能衰竭患者或肝功能障碍患者：无需调整剂量。 2.预防或治疗手术后恶心和/或呕吐 成人：外科手术麻醉停止前约 15分钟（预防）或刚出现恶心、呕吐时（治疗）静注单剂量甲磺酸多拉司琼注射液 12.5mg。 儿童患者：外科手术麻醉停止 15分钟或刚出现恶心、呕吐时，2-16岁儿童静注单剂量甲磺酸多拉司琼注射液 0.35mg/kg，最大量不超过 12.5mg。2键入文字岁以下儿童用药的安全性和疗效尚未确立。 甲
4、磺酸多拉司琼注射液与苹果汁或苹果-葡萄汁混合后可用于儿童患者口服，2-16 岁儿童患者推荐口服剂量是1.2mg/kg，最大量不超过 100mg，在术前 2小时内口服。稀释后室温下可以保存 2小时。 老年患者、肾功能衰竭患者或肝功能障碍患者：无需调整剂量。【不良反应】化疗患者： 2265例成年患者接受甲磺酸多拉司琼注射液治疗的临床对照试验，甲磺酸多拉司琼注射液 1.8mg/kg的总不良事件发生率与昂丹司琼或格拉司琼相近。患者同时接受化疗，主要是高剂量（50mg/m2）顺铂化疗。 表 1： 化疗诱发的恶心和呕吐研究中患者出现的不良事件（2%） 不良事件甲磺酸多拉司琼 （1.8mg/kg） N=69
5、5昂丹司琼 32mg/ 格拉司琼 3mg N=356 头痛 169（24.3%）73（20.5%） 腹泻 86（12.4%）25（7.0%） 发热 30（4.3%）18（5.1%） 疲劳25（3.6%）12（3.4%） 肝功能异常*25（3.6%）12（3.4%） 腹痛 22（3.2%）7（2.0%） 高血压 20（2.9%）9（2.5%） 疼痛 17（2.4%）7（2.0%） 头晕15（2.2%）7（2.0%） 恶寒/寒颤 14（2.0%）6（1.7%） 注：* 包括 SGOT、SGPT升高。 术后患者： 2550 例成年患者预防或治疗术后恶心和呕吐的临床对照试验，甲磺酸多拉司琼注射液 12
6、.5mg剂量组的头痛、头晕发生率高于安慰剂组，其它不良事件发生率相近。 表 2：术后恶心和呕吐研究中患者出现的不良事件（2%） 不良事件甲磺酸多拉司琼 12.5mg/kg（n=615）安慰剂 （n=739） 头痛58（9.4%）51（6.9%） 头晕 34（5.5%）23（3.1%） 嗜睡 15（2.4%）18（2.4%） 疼痛 15（2.4%）21（2.8%） 尿潴留 12（2.0%）16（2.2%） 接受肿瘤化疗或外科手术的成年患者口服或静注甲磺酸多拉司琼注射液的临床研究中，出现以下与治疗有关或因果关系不明的少见的不良事件： 1）心血管：低血压、偶有水肿、外周性水肿。亦偶有出现与安慰剂和/
7、或阳性对照药物相似频率的不良事件：不典型莫氏型房室传导阻滞（Mobitz AV block）、胸痛、直立性低血压、心肌局部缺血、晕厥、严重心动过缓、心悸。 此外，治疗中可突然出现无症状的频率低于阳性对照药物或安慰剂的心电图改变：心动过缓、心动过速、T 波改变、ST-T 波改变、窦性心率不齐、期外收缩（APCs 或 VPCs）、小 R波、束支传导阻滞（左和右）、结性心律失常、U 波改变、心房扑动/纤维性颤动。 此外有报道静脉注射后即刻或不久出现严重低血压、心动过缓和晕厥。 2）皮肤：皮疹，多汗。 3）胃肠道系统：便秘、消化不良、腹痛、厌食、罕见胰腺炎。 4）听觉、味觉和视觉：味觉反常，视觉异常；
8、罕见耳鸣，畏光。 5）血液学：罕见血尿，鼻衄，凝血酶原时间延长，PTT延长，贫血，紫癜/血肿，血小板减少。 6）过敏：罕见过敏性反应，颜面浮肿，荨麻疹。 7）肝胆系统：临床试验中低于 1%接受甲磺酸多拉司琼患者出现键入文字AST（SGOT）和/或 ALT（SGPT）值暂时性升高，升高值与治疗剂量、疗程无关，也没有伴随肝病症状。接受阳性对照药品的患者亦出现相似的肝酶升高。罕见高胆红素血、GGT 增高。 8）代谢与营养：罕见碱性磷酸酶升高。 9）肌肉与骨骼：罕见肌痛，关节痛。 10）神经系统：脸红，眩晕，感觉异常，震颤，罕见共济失调，抽搐。 11）精神病学：激动，睡眠障碍，人格解体（一种综合症）；
9、罕见精神错乱，焦虑，异常做梦。 12）呼吸系统：罕见呼吸困难，支气管痉挛。 13）尿路系统：罕见排尿困难、多尿、急性肾功能衰竭。 14）心外血管：静脉注射部位疼痛或烧灼感；罕见外周局部缺血，血栓静脉炎/静脉炎。【禁忌】对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。【注意事项】1.已经或可能发展为心脏传导间期尤其是 QTc间期延长的患者应慎用：包括低血钾或低血镁患者、服用后可能引起电解质异常的利尿药患者、先天性 QT综合征患者、服用抗心律失常药物或可导致 QT延长的其它药物的患者和高剂量蒽环类抗生素治疗累积的患者。 2.本品可能引起心电图间期的变化（PR、QTc、JT 延长，QRS 波增宽），变化的幅度和频
10、率与活性代谢物的血中浓度有关，这些变化随血药浓度降低而有自限性。有些患者的间期延长达 24小时或更长，间期延长可导致包括心脏传导阻滞或心律失常的心血管后果（罕见报道）。 3.有报道，1 例接受本品 200mg预防术后恶心和呕吐的 61岁女性患者，术中心律监护发现心脏传导异常（完全性心脏传导阻滞），该患者同时还服用了维拉帕米；1 例接受安慰剂的病人也出现完全性心脏传导阻滞类似事件；1 例 66岁期非霍杰金氏淋巴瘤男性患者，接受本品 1.8mg/kg（119mg）静注后 6小时突然死亡，该患者存在其他潜在危险因素包括大量接触阿霉素和环磷酰胺。 4.接受过其它选择性 5-HT3受体拮抗剂的患者有交叉
11、过敏反应的报道，但应用甲磺酸多拉司琼没有发现此类反应。【特殊人群用药】儿童注意事项：国外在 108例 2-17岁接受催吐性化疗或全身麻醉手术患儿中进行了 4项开放非对照药代动力学研究，静脉注射甲磺酸多拉司琼注射液 0.6.1.2.1.8和 2.4mg/kg，口服剂量 0.6.1.2和 1.8mg/kg。所有患儿对甲磺酸多拉司琼注射液有很好的耐受性，接受肿瘤化疗患儿的效果与成人一致。没有用于儿童术后恶心和呕吐的有效性键入文字研究资料。 尚无 2岁以下患儿使用本品的经验。妊娠与哺乳期注意事项：尚缺乏在怀孕妇女中的充分的良好对照的研究，因为动物生殖研究并不总能预测人体反应，因此怀孕期只有在确实需要时
12、才能使用本品。 甲磺酸多拉司琼是否在人乳汁中排泄尚不清楚，由于许多药物能在人乳中排泄，所以哺乳期妇女使用本品应谨慎。【药物相互作用】因为氢化多拉司琼可通过多种途径消除，多拉司琼和氢化多拉司琼与化疗或外科常用药物之间出现临床意义的药物相互作用可能性小。一般与其它药物可能的相互作用是延长 QTc间期。多拉司琼与西米替丁（细胞色素 P-450非选择性抑制剂）合用7天时，氢化多拉司琼的血浓度升高 24%，而与利福平（细胞色素 P-450有效诱导剂）合用 7天时，氢化多拉司琼的血浓度则降低 28%。 甲磺酸多拉司琼与化疗和外科使用的药物合用是安全的。与其它延长心电图间期的药物一样，患者应用延长心电图间期
13、尤其是 QTc间期的药物应谨慎。 服用呋噻米、硝苯地平、地尔硫卓、ACE抑制剂、异博定、格列本脲、普萘洛尔和各种化疗药物的患者，不影响氢化多拉司琼的清除率。当甲磺酸多拉司琼与阿替洛尔一起静注时，氢化多拉司琼的清除率降低约 27%。甲磺酸多拉司琼不影响患者的麻醉恢复时间。甲磺酸多拉司琼不抑制化疗药物顺铂、5-氟尿嘧啶、阿霉素和环磷酰胺在鼠模型的抗肿瘤活性。【药理作用】1.药理作用： 甲磺酸多拉司琼及其活性代谢物氢化多拉司琼（MDL-74156）是选择性的 5-HT3受体拮抗剂，而对其它已知的 5-HT受体没有作用，与多巴胺受体亲和性低。一般认为化疗药物引起小肠嗜铬细胞释放 5-羟色胺，5-羟色胺
14、激活位于迷走传出神经上的 5-HT3受体引起呕吐反射，从而产生恶心和呕吐。本品作用机制是通过拮抗外周迷走神经末梢和中枢催吐化学感受区 5-HT3受体，从而抑制恶心、呕吐的发生。 在健康受试者和对照临床试验中观察到甲磺酸多拉司琼可引起急性的、通常是可逆的的心电图改变(PR 和 QTc延长；QRS 增宽)，多拉司琼的活性代谢物可阻断钠离子通道，与阻断 5-HT3受体无关。QTc 延长主要是由于 QRS波增宽，多拉司琼可同时延长去极化和复极化时间（后者程度更轻）。ECG 改变的频率和幅度随剂量增加而增加（与氢化多拉司琼血浆峰浓度有关而与母体化合物无关）。ECG 间期延长通常在 6-8小时回到基线，但
15、有些患者可持续 24小时。多拉司琼对血压影键入文字响轻微或无影响。 在健康受试者中(N=64)，甲磺酸多拉司琼单次静脉注射达5mg/kg不会影响瞳孔大小或产生有意义的脑电图改变。精神神经系统检查显示甲磺酸多拉司琼也不会改变情绪或注意力。每日多次给药对结肠转运无影响。对血浆催乳素浓度也无影响。 2.毒理作用： (1)致癌性、致突变性、生殖毒性： 24个月小鼠致癌性研究，雄性小鼠150mg/kg/天，肝细胞腺瘤合并肝癌的发生率显著增高（p0.001）。小鼠口服甲磺酸多拉司琼 75.150或 300mg/kg/天（225.450或 900mg/m2/天），是体重 50kg，体表面积 1.46m2的成
16、人临床推荐剂量（iv. 66.6mg/m2）的 3.4.6.8和 13.5倍。雄性小鼠 75mg/kg/天和雌性小鼠300mg/kg/天剂量，没有观察到肝肿瘤增加。 24个月大鼠致癌性研究，雄性大鼠口服甲磺酸多拉司琼150mg/kg/天（900mg/m2/天，成人推荐剂量的 13.5倍）和雌性大鼠口服 300mg/kg/天（1800mg/m2/天，成人推荐剂量的 24倍），均没有产生肿瘤。 甲磺酸多拉司琼在 Ames试验、大鼠淋巴细胞染色体畸变试验、中国仓鼠卵巢细胞正向突变试验、大鼠肝细胞非常规 DNA合成试验和小鼠微核试验中没有出现遗传毒性。雌性大鼠口服甲磺酸多拉司琼100mg/kg/天（600mg/m2/天，成人推荐剂量的 9倍）和雄性大鼠400mg/kg/天（2400mg/m2/天，成人推荐剂量的 36倍），对生育力和生殖能力没有影响。 (2)致畸作用 妊娠大鼠静注60mg/kg/天（成人推荐剂量的 5.4倍）和妊娠兔静注20mg/kg/天（成人推荐剂量的 3.2倍）的致畸
