【最新】肝性脑病的治疗进展

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1、肝性脑病的治疗进展首都医科大学附属北京天坛医院 杨昭徐一、门诊肝性脑病处理简明流程 对一些疑似的病进行筛查，看看有没有肝功能的损害，有没有隐形的肝功能损害，比如有肝硬化的改变，有脾大，脾功能亢进，有没有精神神经方面显性的改变，如果两方面都有，符合肝性脑病的是显性的。如果没有只能做智能测试，或者做电生理的检查，来确定有没有轻微的肝性脑病，如果确定有轻微的肝性脑病，从 0-5 这 5 个阶段，应该来搜寻一下有没有诱因，实际上即明确了诊断，又提供了治疗的策略。如果发现诱因，要采取对策，一个要消除诱因，又要采取对策。如果没有发现诱因，那就是轻微的肝性脑病，进一步按各期进行处理。有诱因的按照显性的肝性脑

2、病，按照 I 到 IV 来分别处理。如果没有的，在 III IV 期，应急诊可能要送到 ICU 监护，做一个慢性病的急性危重症来对待。如果没有这方面改变，或轻微的肝性脑病，主要用两个重要的药物（ 乳果糖和利福昔明 ），减轻症状，延缓复发，也可以考虑进一步用一些其他的药， 考虑用甲硝唑和锌剂 。 二、及早识别和去除肝性脑病发病诱因 对以下十个诱因我们要认真搜寻： 不适当的高蛋白饮食，了解病人饮食。不适合使用鸡蛋。 上消化道出血，时间很长，血容量减少， 低血容量和低氧血症， 感染，肺部等， 低钾碱中毒：呕吐、腹泻、大量利尿排钾、放腹水， 低血糖，酒精中毒等， 长期便秘，已发生肝性脑病。 氮质血症，

3、 药物：如损肝药物、镇静药、催眠药，没有过奖准字号的药物，有损害。 麻醉与手术。要早期识别诱因，来预防其他因素个别处理。 三、减少肠内氮源性毒物的生成与吸收 1. 调整饮食结构、肝性脑病适量蛋白质，改善肝代谢功能纠正营，养失衡和长期维护营养平衡 期患者不必禁食，应限制口服蛋白质在（ 20g/d ），不超过半个鸡蛋， 3 5 天。 期， 24 48 小时禁肠内补蛋白质，病情改善前静脉滴注葡萄糖、支链氨基酸补充热量。恢复期：蛋白摄入量为 0.8 1.0g /kg/d 。营养以植物蛋白为主，保证热能供应（30kcal/d）及维生素补充，高糖食品，维生素 A 、维生素 E 。 2 清洁肠道 （ 1 ）

4、口服或鼻饲乳果糖、乳梨糖、 聚乙二醇 。 （ 2 ）重症的病人采取清洁灌肠，用生理盐水或稀醋酸溶液，保持弱酸的环节。 3. 乳果糖、乳梨糖 乳果糖 30 60g/d ，分 3 次口服。乳梨糖 30 40g/d ，3 次口服也可下鼻伺。目的是降低结肠 PH 值，使氨变为铵盐排出，抑制结肠内分解蛋白质的细菌，改变生长条件。抗内毒素作用，有利于消除便秘等。比较安全、不良反应少，个别人有腹胀的感觉，但可以耐受，可长期应用对轻微肝性脑病的病人是很好的治疗药和预防药。 4. 口服抗生素 控制肠道感染 （ 1 ）利福昔明代替青霉素，长期服用对肾脏有毒素，是口服后肠道吸收极少的广谱抗生素对需氧菌、厌氧菌、 G

5、+菌或 G-菌有效，多中心随机双盲对照（新霉素、乳果糖）临床研究结论是：疗效好、安全、耐受性好、起效快、与其它药物相互作用少、细菌耐药少、性能价格比好值得推荐。 （ 2 ）甲硝唑 但副作用较大，有腹痛、腹胀现象，所以在应用中要关注其副作用。 5. 调节肠道微生态环境 益生菌是含有活菌或死菌（菌体及代谢成分）的生物制品，可以提供有益的环节。第二类益生元是一种不被宿主消化的食物成分，能选择性地被有益菌利用促其繁殖，增进宿主健康，如乳果糖等。发酵后利用其作为能源来繁殖，对人类有益，保持热酸环节，有力与吸收，第三类是叫做合生元含益生菌和益生元两种成分的微生态制品，在临床上可以使用，达到协调作用，也可使

6、用。 根据随机对照临床研究表明，经益生菌、益生元或合生原制剂的治疗，肝性脑病患者粪便中非产尿素酶的乳酸菌菌量显著增加，血氨明显降低，轻微肝性脑病，智能测试恢复正常，认识功能增进，生命健康质量改善，这些都是非常好的办法，值得大家探讨和使用。四、肝硬化患者肠道菌群失调 （一）特点 1. 结肠菌群中细菌的总数增多： G- 杆菌显著增多，如大肠杆菌、产气荚膜杆菌。 2. 正常结肠内占优势的厌氧菌数量显著减少：如双歧杆菌、真杆菌、拟杆菌。 3. 正常位于结肠内及小肠下段的某些菌种上移：如拟杆菌、铜绿假单孢菌、梭菌。 4. 回肠内原稀少的粪链球菌大量繁殖、上移。 （二）原因 1. 肝硬化门脉高压症导致胃肠

7、道淤血及组织水肿，影响肠腔内环境。 2. 肠蠕动减慢延迟，微绒毛损害，降低肠道的清除能力，提供过路菌接触黏附黏膜的机会，导致细菌过度生长而发生肠道菌群失调。 3. 肠黏膜内的 pH 值下降，肠腔内的 pH 上升，使细菌生长受到影响。 4. 肠腔内胆盐的缺乏。 五、肠道黏膜屏障破坏的后果 肠腔的细菌移位，肠黏膜发生损害，细菌可以发生移位，大体上有两种移位。纵向方面，肠道黏膜破损后破坏肠道黏膜屏障，透过肠壁到肠系膜淋巴结，或者通过门静脉逆流到肝脏，可以通过血流远隔到其他脏器，发生感染，甚至败血症，脓毒素血症。另一条途径是从肠，从低位到高位，甚至上段的食管通过下咽到气管到肺，这种细菌移位本身存在潜在

8、的风险。调整肠道菌菌方面有效的策略和措施。 六、肠道营养支持 1. 补充其它重要营养物质 锌是尿素循环的辅酶。肝硬化患者因营养不良和利尿剂促使尿排锌增多常伴锌缺乏。锌缺乏因减少了对谷氨酰胺合成酶的激活，从而减少氨的清除可诱发肝性脑病。锌水平与血氨水平负相关，足量的锌可诱导肠细胞内的金属硫蛋白对铜的亲和作用，锌可干扰铜等二价阳离子在肠道的吸收，被金属硫蛋白结合的铜不能被吸收，随粪便排出。锌制剂药源较广、价格低廉、安全、服用方便、副作用小、可长期服用。每日补充 600mg 锌可以降低血氨。锌的作用需要较长时间口服，至少需要 3 周。 2. 维生素 B1 慢性肝病的晚期阶段肠伴有硫胺素（维生素 B1

9、）缺乏，氨毒性及硫胺素缺乏可导致三羧酸循环酶限速酶（ - 酮戊二酸脱氢酶）活性降低，促使脑细胞线粒体氧化性损伤、细胞能量障碍和促炎症因子释放。在一些肝性脑病患者在去氨治疗后神经精神症状未完全消除，可能部分的与此有关。 3. 左旋肉碱 左旋肉碱是广泛存在于机体内的一种特殊氨基酸，在肝组织中非常丰富。是人体长链脂肪酸代谢产生能量必需的一种物质，临床试验证实其对肝性脑病的治疗有效，可降低血氨改善肝性脑病的精神症状。根据报道随机双盲安慰剂对照治疗轻微肝性脑病 125 例结果血氨水平降低，多项智能测验进步或恢复正常。这个左旋肉碱是有良好的治疗作用的。 七、急性加重期的处理 （一）重点措施 1. 用冰帽降

10、低颅内温度、减少能量消耗保护脑细胞。 2. 静脉滴注高渗葡萄糖、甘露醇，深昏迷者考虑气管插管给氧。 3. 苯妥英钠通过对 Na-K -ATP 酶的影响，降低脑水肿，有利于防止肝性脑病发展至期。 4. 异丙酚通过抑制组织代谢而降低中枢血流，进而降低颅内压。 5. 乙酰半胱氨酸具有良好的抗氧化应激作用，可以增加心输出量、增加组织的氧摄取和利用而改善组织的低氧状态。 （二）常用药物 1.L- 鸟氨酸 - L- 门冬氨酸（商品名雅博司） 能直接参与肝细胞代谢，激活两个重要的解氨毒酶：氨甲酰磷酸合成酶、谷氨酰合成酶。能促进体内的尿素循环（鸟氨酸循环）而降低血氨减少氨的来源，大概使用 1020g/d 静脉

11、滴注。副作用小，有良好的解读作用。在急性加重期选用。 2. 精氨酸 可结合氨促进鸟氨酸尿素循环而使氨在形成尿素的过程中被清除，降低血氨，但此过程需借助于良好的肝脏功能来完成，肝功能良好才能完成在肝功能衰竭时缺乏精氨酸酶和鸟氨酸氨甲基酰转移酶而不能发挥去氨作用，临床已少用。对于轻的病人有一定作用。肝功能存在正常功能，由于该制剂含氯化氢，有氯离子，现多用于治疗碱中毒。所以没有完全被取消。 3. 氟马西尼（商品名安易醒） 它是 苯二氮卓 GABA / BZ 复合受体拮抗剂，临床多用于拮抗苯二氮卓药物中毒或麻醉残余作用，改善意识障碍。基于 肝性脑病与 GABA / BZ 复合受体蓄积相关的基础研究，已

12、将该剂引入治疗肝性脑病。对于 III IV 期患者具有促醒作用。该药起效作用快，半衰期短。起用量为 0.5 1mg 静脉注射，或 1mg / h 持续静脉滴注。对急性或亚急性发作有遏制效果，但不推荐不加选择地常规应用。 4. 纳洛酮 纳洛酮为特异性阿片类受体拮抗剂，易通过血脑屏障，能抑制垂体前叶释放 - 内啡肽，使 - 内啡肽失活，阻断 - 内啡肽所致的脑损伤，通过减轻中枢性呼吸抑制，提高神经元的兴奋性，促进意识障碍患者清醒，肝性脑病内源性 - 内啡肽等活性增加，作为兴奋药。此为治疗提供应用纳洛酮的理论依据，但这类药实际疗效不一，国外近 20 年应用不多，国内有些报道。应用不普遍，作为了解即可

13、。 （三） 物理型人工肝或者生物型人工肝肝脏替代治疗 物理型人工肝与肾衰竭时使用的血液透析的效果类似，通过高分子材料来清除，保持正常血液循环。生物型人工肝含有猪肝细胞、人肝细胞提取，这种新型的系统叫分子吸附再循环系统新型人工肝支持系统，就是取代肝脏工作。清除血浆白蛋白结合毒，不同情况下的肝性脑病患者都可以使用，对于急性肝衰竭患者，更要考虑，能减轻脑水肿，改善精神状态对于肝硬化合并肝性脑病患者，可以减轻肝性脑病的程度，可作为肝移植的过渡疗法。 2004 年有一些文献分析， 治疗肝衰竭的患者，人工肝支持系统仅限于慢性基础急性发作的情况下才有效。对于急性肝衰竭的患者疗效果仍有质疑。所以目前用的较多的

14、是慢性肝病患者。效果较好。 （四）肝细胞移植和肝移植 肝细胞移植和肝移植肝细胞移植是用人的肝细胞通过门静脉、肝内或脾内移植；不断新生干细胞。肝移植是肝器官整体移植，是治疗包括重症肝性脑病在内的各种难治性肝病的有效方法 做内外均有治疗。对肝衰竭的患者，肝移植是最积极改善症状预防肝性脑病的治疗。出现肝性脑病的肝硬化患者，不管其肝性脑病的程度和诱因如何， 预后都是不佳的。有研究报道肝性脑病第 1 次出现后，患者 1 年和 3 年的存活率分别是 42% 和 23% 。是术后不良的效果，这样的病人大概有一般的病人受打击。这样的病人，只能进行肝移植。对肝硬化患者，只要无禁忌证， 肝性脑病是肝移植的指征。但慢性肝性脑病的患者行肝移植后，神经系统的表现可能不会或仅有部分改善。因此，是否对持续性的肝性脑病患者， 在引起脑器官损害前进行早期肝移植仍有争论。如果尽早做，效果更好，神经系统可以得到改善。