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1、2011 3 21 第七节 调血脂药物第七节 调血脂药物 Lipid Regulators 2011 3 22 血脂血脂 Blood Lipid 血浆或血清中所含的脂质 以及与载脂蛋白 所形成的各种脂蛋白 血浆或血清中所含的脂质 以及与载脂蛋白 所形成的各种脂蛋白 在血浆中有基本恒定的浓度以维持相互间的 平衡 在血浆中有基本恒定的浓度以维持相互间的 平衡 如果比例失调则表示脂代谢失常如果比例失调则表示脂代谢失常 2011 3 23 血脂血脂 Blood Lipid 2011 3 24 血脂血脂Blood Lipid 2011 3 25 高血脂高血脂 发福发福 心脑血管疾病心脑血管疾病 肥胖肥胖
2、 使仪态不美 丧失自信使仪态不美 丧失自信 严重危及生命健康严重危及生命健康 2011 3 26 脂代谢失常脂代谢失常 高脂血症高脂血症 血浆胆固醇血浆胆固醇 230mg 100ml 甘油三酯甘油三酯 140 mg 100ml 加速动脉粥样硬化的因素加速动脉粥样硬化的因素 脂质代谢紊乱 高血压 肥胖 血小板功能亢 进 脂质代谢紊乱 高血压 肥胖 血小板功能亢 进 心脑血管病的主要病理基础心脑血管病的主要病理基础 2011 3 27 调血脂的重要性调血脂的重要性 超过正常浓度的胆固醇 低密度脂蛋白 载脂蛋 白 超过正常浓度的胆固醇 低密度脂蛋白 载脂蛋 白B 能促进动脉粥样硬化的形成和发展能促进
3、动脉粥样硬化的形成和发展 超浓度的甘油三酯和极低密度脂蛋白有不良影响超浓度的甘油三酯和极低密度脂蛋白有不良影响 血浆中高密度脂蛋白血浆中高密度脂蛋白HDL或或HDL 胆固醇及载脂 蛋白 胆固醇及载脂 蛋白A低于正常浓度 也易发生动脉粥样硬化 呈负相关 低于正常浓度 也易发生动脉粥样硬化 呈负相关 调整血液脂蛋白比例 消除动脉粥样硬化是治疗 心脑血管疾病的重要手段 调整血液脂蛋白比例 消除动脉粥样硬化是治疗 心脑血管疾病的重要手段 2011 3 28 调血脂药物分类调血脂药物分类 一 降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物 一 降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物 胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂 羟甲戊二酰辅酶
4、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂还原酶抑制剂 植物固醇类植物固醇类 二 降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物 二 降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物 烟酸类烟酸类 苯氧乙酸酯类苯氧乙酸酯类 2011 3 29 主要学习内容主要学习内容 一 苯氧烷酸类药物一 苯氧烷酸类药物 吉非罗齐吉非罗齐 二 烟酸及其衍生物二 烟酸及其衍生物 烟酸烟酸 三 羟甲戊二酰辅酶三 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂还原酶抑制剂 洛伐他丁洛伐他丁 2011 3 210 一 吉非罗齐一 吉非罗齐 吉非贝齐吉非贝齐 Gemfibrozil 2011 3 211 1 结构与化学名 结构与化学名 2 2 二甲基二甲基 5 2 5 二甲基
5、苯氧基 戊酸二甲基苯氧基 戊酸 5 2 5 Dimethylphenoxy 2 2 dimethylpentanoicacid 2011 3 212 结构特点结构特点 羧基羧基 药物降脂活性作用 的必要条件 药物降脂活性作用 的必要条件 戊酸的衍生物戊酸的衍生物 2011 3 213 2 发现2 发现 2011 3 214 发现发现 胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料 2011 3 215 发现 idea发现 idea 利用乙酸衍生物 干扰胆固醇的生物合成 以达到降低胆固醇的目的 利用乙酸衍生物 干扰胆固醇的生物合成 以达到降低胆固醇的目的 最终发现苯
6、氧乙酸衍生物 对动物和人均 有降低胆固醇合成作用 最终发现苯氧乙酸衍生物 对动物和人均 有降低胆固醇合成作用 2011 3 216 发现发现 Clofibrate 对数百个芳氧乙酸衍生物进行筛选对数百个芳氧乙酸衍生物进行筛选 作用最为显著的是作用最为显著的是Clofibrate 不良反应较多不良反应较多 长期使用后因胆结石造成的死亡率已超过改善 冠心病的病死率 长期使用后因胆结石造成的死亡率已超过改善 冠心病的病死率 目前临床上已比较少用目前临床上已比较少用 2011 3 217 发现发现 Gemfibrozil 评价数以百计的苯氧基烷酸类衍生物评价数以百计的苯氧基烷酸类衍生物 应用于临床的约
7、应用于临床的约30个个 Gemfibrozil代表代表 非卤代的苯氧戊酸衍生物非卤代的苯氧戊酸衍生物 能降低甘油三酯 能降低甘油三酯 VLDL LDL的同时 还能升高的同时 还能升高HDL 2011 3 218 3 合成 合成 丙二酸二乙酯合成法丙二酸二乙酯合成法 2011 3 219 4 作用4 作用 有明显的降甘油三酯作用有明显的降甘油三酯作用 主要降低极低密度脂蛋白 主要降低极低密度脂蛋白 VLDL 低密度脂蛋白 低密度脂蛋白 LDL 降低较少 降低较少 作用机制尚不完全清楚作用机制尚不完全清楚 已知能抑制肝脏分泌脂蛋白 尤其是已知能抑制肝脏分泌脂蛋白 尤其是VLDL 抑制甘油三酯合成
8、抑制甘油三酯合成 还具降低腺苷环化酶的活性和抑制乙酰辅 酶 还具降低腺苷环化酶的活性和抑制乙酰辅 酶A的作用的作用 2011 3 220 吸收和代谢吸收和代谢 在体内被广泛代谢在体内被广泛代谢 尿中排泄的原形药仅占尿中排泄的原形药仅占5 代谢物大都随尿排出代谢物大都随尿排出 2011 3 221 5 Gemfibrozil 的构效关系的构效关系 2011 3 222 二 烟酸及其衍生物二 烟酸及其衍生物 烟酸 烟酸 Nicotinic acid 2011 3 223 1 发现1 发现 烟酸类维生素烟酸类维生素 维生素维生素B5或维生素或维生素PP 曾发现大剂量的曾发现大剂量的Nicotinic
9、 acid可降低血浆中 的甘油三酯 可降低血浆中 的甘油三酯 抗动脉粥样硬化作用与抗动脉粥样硬化作用与Nicotinic acid的维生 素作用无关 的维生 素作用无关 2011 3 224 烟酸的前药烟酸的前药 2011 3 225 2 作用特点2 作用特点 Nicotinic acid能降低血浆甘油三酯和能降低血浆甘油三酯和 VLDL 降 降LDL的作用较弱的作用较弱 Nicotinic acid还能升高血浆还能升高血浆HDL2载脂蛋白 及 载脂蛋白 及HDL2 HDL1的比值的比值 最近确认最近确认Nicotinic acid为少有的脂蛋白为少有的脂蛋白LP 降低药降低药 2011 3
10、226 3 同类药物 同类药物 Nicotinyl alcohol Nicotinic acid的还原产物的还原产物 生物前体 生物前体 在体内可被生物氧化为在体内可被生物氧化为 Nicotinic acid而起作用而起作用 不适反应较少不适反应较少 2011 3 227 阿西莫司阿西莫司 烟酸衍生物烟酸衍生物 不适反应较少不适反应较少 2011 3 228 2011 3 229 三 羟甲戊二酰辅酶三 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂还原酶抑制剂 内源性胆固醇在细胞质中完成内源性胆固醇在细胞质中完成 由乙酸经由乙酸经26步生物合成步生物合成 羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶还原酶 合成全过程中
11、 的限速酶 合成全过程中 的限速酶 能催化能催化HMG CoA还原为甲羟戊酸还原为甲羟戊酸 为体内胆固醇合成的关键为体内胆固醇合成的关键 2011 3 230 HMG CoA 2011 3 231 洛伐他丁 洛伐他丁 Lovastatin 2011 3 232 结构特点结构特点 2011 3 233 发现发现 1976年桔青霉菌的培养提取物中年桔青霉菌的培养提取物中 发现康帕定 发现康帕定 Compactin 抑制抑制HMGCoA还原酶 能明显降低血浆胆固醇还原酶 能明显降低血浆胆固醇 2011 3 234 发现发现 后来又从红曲霉素 土曲霉素培养液发现了后来又从红曲霉素 土曲霉素培养液发现了
12、 Lovastatin 2011 3 235 发现发现 得到得到Compactin的活性 代谢物普伐他丁 的活性 代谢物普伐他丁 Lovastatin的甲基化衍 生物 的甲基化衍 生物Simvastadin 对药物的疗效和作用 机制进行了研究 对药物的疗效和作用 机制进行了研究 2011 3 236 1998销售排行销售排行 2 辛伐他丁辛伐他丁3976 1 M 7 阿托伐他丁钙阿托伐他丁钙2200 0 M 11 普伐他丁钠普伐他丁钠1643 0 M 33 普伐他丁普伐他丁940 0 M 45 洛伐他丁洛伐他丁745 0 M 2011 3 237 2 来源2 来源 霉菌发酵 辛伐他丁 半合成
13、霉菌发酵 辛伐他丁 半合成 2011 3 238 3 理化性质3 理化性质 Lovastatin结晶固体在贮存过程其六元内酯 环上羟基发生氧化反应 结晶固体在贮存过程其六元内酯 环上羟基发生氧化反应 生成二酮吡喃衍生物生成二酮吡喃衍生物 2011 3 239 理化性质理化性质 内酯环能迅速水解内酯环能迅速水解 产物羟基酸 为较 稳定化合物 产物羟基酸 为较 稳定化合物 水解反应伴随的副 反应则较少 水解反应伴随的副 反应则较少 2011 3 240 体内活化体内活化 Lovastatin是前药是前药 在体内水解为羟基 酸衍生物 在体内水解为羟基 酸衍生物 成为 羟甲戊二酰 辅酶 成为 羟甲戊二
14、酰 辅酶A HMG CoA 还原酶的有效抑制 剂 还原酶的有效抑制 剂 Lovastatin可产生活 性和无活性代谢产 物 可产生活 性和无活性代谢产 物 2011 3 241 4 药理作用4 药理作用 可竞争性抑制可竞争性抑制 HMG CoA还原酶还原酶 选择性高选择性高 能显著降低能显著降低LDL水 平 水 平 并能提高血浆中并能提高血浆中 HDL水平水平 2011 3 242 作用机制作用机制 当当HMG CoA还原酶被抑制后 甲羟戊酸形 成受阻 使内源性胆固醇不能合成 还原酶被抑制后 甲羟戊酸形 成受阻 使内源性胆固醇不能合成 同时细胞内胆固醇浓度降低而发生代偿性 细胞膜上 同时细胞内
15、胆固醇浓度降低而发生代偿性 细胞膜上LDL受体数量增加和活性增强 大量 受体数量增加和活性增强 大量LDL被摄取从而使血浆总胆固醇和低 密度脂蛋白浓度降低 被摄取从而使血浆总胆固醇和低 密度脂蛋白浓度降低 因为肝细胞胆固醇减少 极低密度脂蛋白 的合成及释放也相应减少 因为肝细胞胆固醇减少 极低密度脂蛋白 的合成及释放也相应减少 2011 3 243 Lovastatin的体内代谢的体内代谢 2011 3 244 5 Lovastatin构效关系构效关系 2011 3 245 发展方向发展方向 天然他丁类药物降脂作用明显 耐受性良 好 无严重不良反应 天然他丁类药物降脂作用明显 耐受性良 好 无严重不良反应 化学结构复杂化学结构复杂 异构体多异构体多 合成不易合成不易 开发结构简单 安全有效的开发结构简单 安全有效的HMG CoA还原 酶抑制剂 还原 酶抑制剂 2011 3 246 氟伐他丁钠盐氟伐他丁钠盐 对氟苯基取代的吲哚环系统对氟苯基取代的吲哚环系统 氟伐他丁能直接抑制肝脏的氟伐他丁能直接抑制肝脏的HMG CoA 还原酶还原酶 2011 3 247 主要学习内容主要学习内容 重点药物重点药物 洛伐他丁洛伐他丁 吉非罗齐吉非罗齐 调血脂药的分类和 机制 调血脂药的分类和 机制
