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1、造血干细胞移植的适应症与疗效 内容提要 造血干细胞移植适应症造血干细胞移植现状造血干细胞供者选择造血干细胞移植过程造血干细胞移植疗效小结 造血干细胞移植定义 经大剂量放化疗或其他免疫抑制预处理 清除受体体内的肿瘤细胞和异常克隆细胞 然后把自体或异体造血干细胞移植给受体 使受体重建正常造血和免疫功能 从而达到治疗目的的一种治疗手段 免疫重建及移植物抗肿瘤作用 造血重建 造血干细胞移植分类 供体 同基因 异基因 自体 干细胞来源 骨髓移植 外周血干细胞移植 脐血移植 预处理强度 清髓干细胞移植 非清髓干细胞移植 受供体间HLA相关性 HLA全相合 HLA不全相合 HLA不合 自体造血干细胞移植示意
2、图 异基因造血干细胞移植示意图 HematopoieticCellSourcesTailoredtothePatient 造血干细胞移植 受者 的年龄构成 异基因及自体骨髓移植的优点及存在问题 自体BMT时必须注意以下几个方面 肿瘤必须未累及骨髓 移植前骨盆未受过射线照射 年龄不宜过大 肿瘤必须对放 化疗敏感 自体骨髓移植有利于保护骨髓 免受放 化疗影响 不能防止放 化疗对心 肝 肾等脏器的毒性损害 自体BMT时必须注意以下几个方面 自体骨髓成功的关键是 保存造血干细胞的活力和基本功能 骨髓采集后如置于常温下 骨髓在培养液或保存液内最长不能超过72小时 因此大剂量放 化疗须在短时间内完成 或者
3、有时难以忍受 在 196 长期保存 对缓解期肿瘤 尤其是血液系统的白血病和多发性骨髓瘤 进行BMT 采集的骨髓最好能行体外净化 去除残存的肿瘤细胞 否则移植后复发率极高 移植后不出现GVHD 就不会出现抗肿瘤效应 故复发率极高 造血干细胞移植患者选择 年龄 异体移植一般50岁以下 自体移植小于60岁 非清髓性可放宽至65 70岁 对化疗敏感 心肝肺肾等主要器官功能正常 注 乙肝非移植禁忌症 但移植前应抗病毒治疗 如贺普汀 糖尿病患者移植需慎重 异基因造血干细胞移植供者选择 HLA相匹配 HLAA B DR 无传染性疾病年龄无限制 通常 60岁无精神病无严重器质性疾病 左心室射血指数 5 0 用
4、力肺活量 forcedvitalcapatity 60 一氧化碳弥散能力 DLCO 50 5 血肌酐 110 mol L 2mg dl 和总胆红素 18 mol L 2mg dl 异基因造血干细胞移植供者选择 首选HLA配型相合的同胞兄弟姐妹为供者 如有两个以上供者应选择与患者ABO血型或性别相同者 也可选择单倍型相同的家庭成员作为供者选用HLA表型相同或相似的无关人员作供者 由于HLA的高度多态性 使其概率甚小 1 50000 Allo SCTHLA配型 受者供者ABCDRDPDQABCDRDPDQABCDRDPDQABCDRDPDQLocusRecommendationHLA AYes a
5、llelelevelHLA BYes allelelevelHLA CYes allelelevelHLA DRB1Yes allelelevelHLA DQA1andB1 造血干细胞移植适应症 自体造血干细胞移植适应证 AL AMLCR1 CR2CML 自体移植疗效不佳 CP期经治疗Ph及融合基因转阴者可试行 MM淋巴瘤CLLMDS对放化疗敏感的实体肿瘤 异基因造血干细胞移植适应证 AL AML CR1含预后差因素者 CR2 APL除外 ALL CR1含预后差因素者 CR2 儿童标危组除外 CML 异基因移植是治愈的唯一方法SAAMDS伴高危因素原发性骨髓纤维化 主张异基因移植 但疗效不佳淋
6、巴瘤 多发性骨髓瘤 自体较多恶性组织细胞病地中海贫血PNH极重症以上的急性放射病先天性免疫缺陷症 HSCT的基本流程 供者准备详细询问供髓者的病史和全面体检 对血 骨髓及心 肝 肾 免疫功能等进行检查 骨髓检查包括常规分类 粒 单集落形成测定 GM CFU 染色体分析 此外还应检查血清巨细胞病毒等病毒抗体滴度和华康氏反应 如为同性供者应查红细胞同工酶和血型 包括亚型 以此作为移植后骨髓是否植入的依据 另外 供髓前4周开始采用自体血保存法储备自体血600 800毫升 HSCT的基本流程 BMT须自体输血 移植时须全麻 并提供20ml kg左右的骨髓液 髂骨 前 后 PBHSCT 外周血干细胞采集
7、前须进行4 5天的动员 移植时采集至少2 6 108 kg个单个核细胞或至少2 6 106 kg个CD34阳性的细胞 造血干细胞 HSCT的基本流程 受者入无菌室前的准备 各专科检查 口腔科 耳鼻喉科 皮肤科 精神科等 以评估身体状况 在最佳状时进行移植 如以后生育 国外较多 精子或卵子的储存 中心静脉导管的植入 亦可在入室后 在接受大剂量化疗后常有毛发脱落 因此 入室前必须干净剃发 眉毛 睫毛除外 HSCT的基本流程 受者入室前胃肠预备 入室前口服各种抗生素及抗真菌药物清除胃肠道细菌及真菌 并一周前开始无菌饮食 入室后与供者 同步化 即接受各种不同的预处理方案后 于预计的时间输注采集的干细胞
8、液 HSCT的基本流程 预处理的目的1 免疫摧毁2 彻底清除瘤细胞3 腾空骨髓常用预处理方案举例 1 TBI 8 12Gy 分3天 1天照射 CY 60mg kg 2天 2 BuCy方案 Bu4mg kg 日 4天 60mg kg 日 2天 移植成功与失败的判断 移植成功1 患者的HLA表型全部为供者表型 2 外周血像恢复 3 骨髓增生活跃 各系增生正常 4 免疫功能正常 免疫细胞 T B 比例正常 移植失败1 诊断 干细胞输注28d以后 常2月左右 ANC 0 5 109 LorWBC 1 109 L 2 挽救措施 二次移植 细胞因子 急性髓细胞白血病的遗传学预后分组 不同预后组AML疗效评
9、价 不同细胞遗传学改变AML的缓解后治疗选择 NCCN 预后良好a 接受4个疗程的HDAraC 3g m2 12h d1 3 5 治疗 b 予HDAraC巩固1疗程后 施行Auto BMT 预后中等a 进入临床试验 b 采用HLA相合同胞供体的Allo BMT或Auto BMT c 接受4个疗程的HDAraC 3g m2 12h d1 3 5 治疗 预后不良a 进入临床试验 b 采用HLA相合同胞供体 无关供体的Allo BMT 造血干细胞移植在AML中疗效 异基因造血干细胞移植在AML中疗效 EBMT 高危组应在CR1后行alloSCT ALL的预后因素 细胞遗传学 独立的预后因素初诊时白细
10、胞数量 免疫表型 性别 对初次治疗的反应 成人ALL预后因素中对预后影响最为明显者 不利染色体核型 ph t 9 22 累及BCR和ABL基因 t 4 11 累及MLL基因 t 1 19 t 10 14 对初次诱导治疗的反应差 4周 年龄 35岁初诊B ALLWBC 30 109 L T ALL 100 109 L缓解后有MRD是重要的独立预后因素 常提示疾病进展和复发 ALL的移植选择 成熟B ALL和胸腺 ALL一般选择化疗 0S 50 CR1期有供者的高危及CR2以上的所有患者应进行allo PBSCTCR1的标危患者是否行allo PBSCT尚且不统一 CML的治疗评价 羟基脲 马利兰
11、 很少改善细胞遗传学 不改善病程 IFN 与HU相比 5 OS提高约15 伊马替尼 期试验 1106例 伊马替尼IFN Ara C血液学完全缓解97 69 主要遗传学缓解87 35 完全遗传学缓解76 nr 10 移植VS格列卫 移植伊马替尼优点唯一治愈方法耐受性好 高遗传学缓解率缺点年龄限制20 30 无效供者限制是否能根治 TRMDFS GVHD耐药继发肿瘤等 allo HSCT是否应作为CML的首选 两种倾向伊马替尼 治疗3 6个月 反应良好 继续治疗 失败 allo HSCT 年龄 45岁有HLA匹配的同胞供者 年龄 35岁有HLA匹配的无关供者 Hasford分类中 预后良好 者年龄
12、上限减少10岁 预后不良 者年龄上限增加10岁 CML移植时机选择 在诊断后的l2个月内的首次缓解期 但亦有研究表明诊断后24个月内行移植治疗者与l2个月内实施者远期疗效无明显差别 CML的移植疗效评价 造血干细胞移植治疗CLL MM的移植选择 造血干细胞移植 自体 主要作为大剂量化 放疗的支持治疗 使HDT成为可能 Allo SCT对年轻MM患者来说是唯一可能治愈的方法 MM的疗效评价 传统化疗 VAD MP等 有效率为40 60 CR 5 中位缓解期2 3年 5年生存约25 30 10年生存 5 移植与传统化疗方案的对比研究N 200 MM的二次移植 二次移植的目的HDT SCT的目的是为
13、达到移植后CR 以延长EFS及OS 争取分子水平的CR二次移植的优点二次移植可提高CR率 从32 到48 二次移植的时机二次移植一般在一次移植后6m内进行 最好是3 4m Singleauto transplantationVSDoubleauto transplantation SingledoubleNumber1992007 EFS10 20 7 OS21 42 NEJM 2003 影响自体移植的因素 2 MG水平CRP白蛋白浆细胞数细胞学异常 50 患者行FISH有13号染色体缺失低危组 低 2 MG或低乳酸脱氢酶 LDH 及无细胞遗传学异常高危组 高 2 MG伴细胞遗传学异常 亚二倍
14、体 13染色体异常 MMallo PBSCT 年轻MM患者来说是唯一可能治愈的方法 年龄 供者 高TRM限制了allo PBSCT的应用 非清髓造血干细胞移植可降低TRM 但用RIC治疗难治及复发的患者复发率仍较高 可用于auto PBSCT后巩固 MM清髓性allo HSCT适应症 年龄 55岁无移植禁忌症具有HLA匹配同胞供者诊断时有预后不良的因素 MMAuto SCT与Allo SCT比较 EBMT经验 allo BMT SCT 1368例vsauto BMT SCT 8362例后者生存率 EFS明显优于前者 Allo SCT治疗相关死亡率高达30 40 Auto SCT与Allo SC
15、T比较 美国单中心研究 BoneMarrowTransplant 2003 32 1145 1151 滤泡性淋巴瘤的ASCT治疗 复发FL 对于复发FL患者 ASCT治疗疗效较好 特别是对于移植前再次获得CR的FL患者 ASCT能明显改善DFS和OS JClinOncol 2003 滤泡性淋巴瘤的ASCT治疗 CR1的FLASCT能提高CR期患者DFS 但是否能改善其OS还有待进一步研究联合利妥昔单抗 美罗华 净化可提高疗效 中高度恶性淋巴瘤的治疗选择 对60岁以下复发的NHL患者 如果对化疗敏感 应选用APBSCT 中高度恶性淋巴瘤 CR1后NHL对于常规化疗5年生存期超过50 的预后较好
16、进展缓慢的NHL 不主张首先使用造血干细胞移植治疗有不良预后因素的患者 主张尽早施行APBSCT NHL移植的预后因素 对化疗是否敏感移植前治疗强度其它 LDH水平 全身状况 病理分型和病灶大小等 不同IPSS组MDS预后 60yspts RiskgroupMedianOS 年 Timeto25 riskofAML 年 Low11 8 9 4INI 15 26 9INI 21 80 7High0 30 2 PeterGreenberg etal Blood 1997 89 6 2079 移植用于不同FAB分型患者 IBMTR等CutlerCS etal Blood 2004 104 579 585 ResultsofSelectedStudiesofSCTforSAAStudyNMedianAgeConditioningMatchGFSurvivalKahletal8125 2 63 CyATGMRD4 15yOS88 Resnicketal1320 9 55 CyFluATGMRD0 5yOS84 Guptaetal3316 4 45 CyAlemtuzumabMRD24 5yOS8
