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1、1细胞因子受体细胞因子是由多种细胞产生的，具有广泛调节细胞功能作用的多肽分子，细胞因子不仅作用于免疫系统和造血系统，还广泛作用于神经、内分泌系统，对细胞间相互作用、细胞的增殖分化和效应功能有重要的调节作用。细胞因子发挥广泛多样的生物学功能是通过与靶细胞膜表面的受体相结合并将信号传递到细胞内部。因此，了解细胞因子受体的结构和功能对于深入研究细胞因子的生物学功能是必不可少的。随着对细胞因子受体的深入研究，发现了细胞因子受体不同亚单位中有共用链现象，这对阐明众多细胞因子生物学活性的相似性和差异性从受体水平上提供了依据。绝大多数细胞因子受体存在着可溶性形式，掌握可溶性细胞因子受体产生的规律及其生理和病
2、理意义，必将扩展人们对细胞因子网络作用的认识。检测细胞因子及其受体的水平已成为基础和临床免疫学研究中的一个重要的方面。一、细胞因子受体的结构和分类根据细胞因子受体 cDNA 序列以及受体胞膜外区氨基酸序列的同源性和结构特征，可将细胞因子受体主要分为四种类型: 免疫球蛋白超家族(IGSF)、造血细胞因子受体超家族、神经生长因子受体超家族和趋化因子受体。此外，还有些细胞因子受体的结构尚未完全搞清，如 IL-10R、IL-12R 等；有的细胞因子受体结构虽已搞清，但尚未归类，如 IL-2R 链(CD25)。(一)免疫球蛋白超家族该家族成员胞膜外部分均具有一个或数个免疫球蛋白(Ig)样结构域的，有关
3、Ig 超家族的结构特点参见第三章。目前已知，属于 IGSF 成员的细胞因子受体有 IL-1Rt(CD121a)、IL-1Rt(CD121b)、IL-6R 链(CD126)、gp130(CDw130)、G-CSFR、M-CSFR(CD115)、SCFR(CD117)和 PDGFR，并可分为几种不同的结构类型，不同 IGSF 结构类型的受体其信号转导途径也有差别。(1)M-CSFR、SCFR 和 PDGFR:胞膜外区均含有 5 个 Ig 样结构域，其中靠近胞膜区为 1 个 V 样结构，其余 4 个为 C2 样结构。受体通常以二聚体形式与相应的同源二聚体配体结合。 受体胞浆区本身含有蛋白酪氨酸激酶(
4、protein tyrosine kinase, PTK)结构。图 4-4 M-CSFR、SCFR 和 PDGFR 结构模式图(2)IL-1Rt和 IL-1Rt:胞膜外区均含有 3 个 C2 样结构， 受体胞浆区丝氨酸/苏氨酸磷酸化可能与受体介导的信号转导有关。(3)IL-6R 链、gp130 以及 G-CSFR:胞膜外区 N 端均含 1 个 C2 样区， 在靠近胞膜侧各有 1 个红细胞生成素受体超家族结构域，此外在胞膜外区还含有24 个纤粘连素结构域。 gp130 胞浆区酪氨酸磷酸化与信号转导有关。 这种结构类型的受体其相应配体 IL-6、OSM、LIF 和 G-CSF 在氨基酸序列和分子结
5、构上也有很大的相似性。(二)造血细胞因子受体超家族2造血细胞因子受体超家族(haemopoietic cytokine receptor superfamily)又称细胞因子受体家族(cytokine receptor family)，可分为红细胞生成素受体超家族(erythropoietin receptor superfamily, ERS)和干扰素受体家族(interferon receptor family)。1.ERS ERS 所有成员胞膜外区与红细胞生成素(erythropoietin, EPO) 受胞膜外区体在氨基酸序列上有较高的同源性，分子结构上也有较大的相似性，故得名。(1)
6、ERS 的成员:属于 ERS 的成员有 EPOR、血小板生成素 R、IL-2R 链(CD122)、IL-2R 链、IL-3R 链(CD123)、IL-3R、IL-4R(CDw124)、IL-5R 链、IL-5R、IL-6 链(CD126)、gp130(CDw130)、IL-7R、IL-9R、IL-11R、IL-12 40kDa 亚单位、G-CSFR、GM-CSFR 链、GM-CSFR 链、LIFR、CNTFR 等，此外，某些激素如生长激素受体(GRHR)和促乳素受体(PRLR)亦属于 ERS。(2)ERS 的结构特征:红细胞生成素受体超家族成员在胞膜外与配体结合部位有一个约含 210 氨基酸残
7、基的特征性同源区域，主要特点有: 同源区靠近N 端有 4 个高度保守的半胱氨酸残基 Cys1、Cys2、Cys3、Cys4 和 1 个保守的色氨酸，Cys1 与 Cys2 之间、 Cys3 与 Cys4 之间形成两个二硫键。同源区靠近细胞膜处，约在细胞膜外 1822 氨基酸基处有一个色氨酸-丝氨酸-X-色氨酸-丝氨酸基序，所谓 Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser 即 WSXWS 基序，其生物学功能尚不明了。IL-3R 链、IL-3R 链、GM-CSFR 链、LIFR 具有两个 ERS 结构域,其中GM-CSFR 链第一个 ERS 结构中有一个类似 WSXWS 基序，即为脯氨酸-丝氨酸-赖氨
8、酸-色氨酸-丝氨酸(PSKWS)基序。1994 年 Hilton 等合成 WSXWS 基序相应的寡核苷酸为探针，从成鼠肝 cDNA 文库中克隆小鼠 IL-11 受体 链 cDNA 获得成功。IL-6R 链和 gp130 以及 G-CSFR N 端有一个 IGSF 结构。IL-7R 靠近 N 端侧的部位只有 Cys1 和 Cys3，与其它成员相比，缺乏 Cys2 和 Cys4 以及色氨酸残基。IL-12 40kDa 亚单位有 ERS 的同源结构，但为非膜结合的，而且与 IL-12另一 35kDa 亚单位通过二硫键形成异源双体。GM-CSFR N 端在 ERS 结构域外侧还有一段含 96 氨基酸残
9、基的多肽。生长激素受体缺乏 WSXWS 基序。一个典型的ERS 中可以看作由 2 个型纤维粘连素组成，每个型纤维粘连素结构域由 7股反平行 折叠股形成一个桶状结构，两个桶状结构之间的槽是配体结合的部位。除了小鼠 IL-4R 与 GHR 间无明显的进化同源关系外，该家族中大多数受体胞膜外保守区域有明显的进化同源性，这种同源性的程度与 IGSF 成员间相似。EPO R 似乎与其它家族成员有较高的同源性，在进化上可能处于主导的地位。ERS 的胞浆区长度不一，从 54 个氨基酸残基到 568 个氨基酸残基， 除 IL-2R链与 EPOR 之间胞浆区有一定同源性外，其它成员在胞浆区未见明显的同源性。ER
10、S 成员胞浆区本身均不具备 PTK 结构，其信号传递的途径和机理也有所不同。IL-2R 链胞浆区的酸性区与胞浆中酪氨酸激酶相关联，富含丝氨酸区与非激酶依赖途径有关。IL-2R 链胞浆区具有 SH2 结构，参与信号传递。细胞浆中的 PTK 和 PKC 可能参与 IL-4R 介导的信号传递。gp130 胞浆区丝氨酸富含区以及酪氨酸磷酸化与 gp130 介导的信号转导有关。此外，酪氨酸磷酸化与 IL-7R、GM-CSFR 链、IL-3R 链、IL-5R 链介导的信号转导有关。图 4-5 ERS 结构特点3注:根据 ERS 胞膜外结构特点，可分为以下四种类型:(a) 1 个 ERS 结构域的穿膜受体，
11、包括 IL-2R、IL-2R、IL-3R、IL-4R、IL-5R、IL-7R、IL-9R、GM-CSFR、EPOR；(b) 2 个 ERS 结构域的穿膜受体，包括 LIFR、KH97、AIC2A、AIC2B；(c) N 端有 1 个 IGSF 结构域和 1 个 ERS 结构域的穿膜受体，包括 IL-6R、IL-11R(?)、G-CSFR 和 gp130;(d)N 端 1 个 IGSF 结构域和 1 个 ERS 结构域 GPI 连接的受体，如 CNTFR。 2. 干扰素受体家族 属于这一家族的成员有 IFN-/R、IFN-R 和组织因子(TF)(为凝固蛋白酶因子的细胞膜受体)，其结构与红细胞生成
12、素受体家族相似，但 N 端只含有两个保守性的 Cys，两个 Cys 之间有 7 个氨基酸。近膜处也有两个保守的 Cys, 两个 Cys 之间间隔有 2022 个氨基酸。IFN-/R 由两个上述的结构域所组成。(三)神经生长因子受体超家族1. NGFR 超家族的成员 属于该家族成员除神经生长因子受体 (nerve growth factor receptor,NGFR)外，还有 TNF-R(CD120a)、TNF-R(CD120b)、CD40、CD27、T 细胞 cDNA4-1BB 编码产物、大鼠 T 细胞抗原 OX40 和人髓样细胞表面活化抗原 Fas(CD95)。各成员的主要功能参见表 4-
13、16。图 4-6 NGFR 超家族结构特点 (以 TNFR 为例)注： TNF-R和 TNF-R胞膜外均有 4 个结构域，N 端第一个区域均有 6 个 Cys，TNF-R其它 3 个区域均含 6 个 Cys，TNF-R第二个区域含 6 个 Cys，第 3、4 区域各含 4 个 Cys。表 4-16 NGFR 超家族成员的功能成员 结构域数目 主要功能NGFR 4 介导神经细胞生长TNF-R(CD120a) 4 介导溶解靶细胞活性TNF-R(CD120b) 4 信号传递和 T 细胞增殖CD27 4 CD70 的配体CD40 4 B 细胞生长和记忆细胞产生44-1BB 4 表达在小鼠活化 T 细胞
14、表面OX-40 4 大鼠 T 细胞标记Fas(CD95) 3 参与程序性细胞死亡CD30 6 Hodgkin 氏肿瘤特征性抗原，与淋巴细胞存活、增殖有关2. NGFR 超家族的结构特点 NGFR 超家族成员其胞膜外由 36 个约 40 个氨基酸组成的富含 Cys 区域，如 NGFR、TNF-R、TNF-R有 4 个结构域，CD95 有 3个结构域，CD30 有 6 个结构域。所有成员 N 端第一个区域中均含 6 个保守的Cys 以及 Tyr、Gly、Thr 残基各一个，其它区域亦含 46 个 Cys。TNF-R、CD95、CD40 分子之间胞浆区约有 4050同源性。(四)趋化因子受体1988
15、 年 IL-8 基因克隆成功以来，已形成了称之为趋化因子(chemokine)的一个家族。 到目前为止，趋化因子家族的成员至少有 19 个。部分趋化因子的受体已基本搞清，它们都属于 G 蛋白偶联受体(GTP-binding protein coupled receptor)，由于此类受体有 7 个穿膜区，又称 7 个穿膜区受体超家族(seven predicated transmembrane domain receptor superfamily, STR superfamily)。G 蛋白偶联受体(或 STR)包括的范围很广，除了趋化因子受体外，如某些氨基酸、乙酰胆硷、单胺受体，经典的趋化
16、剂(C5a、fMLP、PAF) 受体等都属于 G 蛋白偶联受体/STR。1. 趋化因子受体的种类和结构(1)趋化因子受体的种类: 已发现的趋化因子受体种类有 IL-8RA、IL-8RB、MIP-1/RANTES R、MCP-1R 和红细胞趋化因子受体(red blood cell chemokine receptor, RBCCKR)。有人将能与 IL-8 结合的 IL-8RA、IL-8RB 和RBCCKR(Duffy 抗原)归为 IL-8 受体家族。趋化因子受体的种类和分布见表 4-17。表 4-17 趋化因子受体的种类和分布趋化因子受体种类 受体基因 (a,c)染色体定位 受体长度(氨基酸) 受体分布 (b) 相应配体IL-8RA 2q34-q35 350 中性粒细胞、内皮细胞、单核细胞、细胞、黑素瘤细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞IL-8IL-8RB 2q34-q35 355 中性
