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1、四川省康复医院四川省八一康复中心帕金森病与神经调控中心邵明博士 主任医师 帕金森病的治疗 临床表现 震颤 肌僵直 运动迟缓 姿势步态障碍 帕金森病 PD运动症状MotorSymp 延缓疾病进展DelayProgression 预防运动障碍PreventDyskinasia 神经保护特性NeuroProtection 情绪和抑郁症状DepressiveSymptom 帕金森病治疗目的 帕金森病的治疗目标 第一目标 保持或恢复工作能力 针对年轻的 早期的帕金森病患者的治疗目标 这类患者按H Y分期多处于I期和II期 第二目标 保持或恢复生活自理能力 针对中晚期帕金森病患者的最低治疗目标 这类患者按
2、H Y分期多处于III期 第三目标 减轻痛苦 延长生命 对晚期帕金森病患者的最低治疗目标 这类患者按H Y分期多处于IV期和V期 抗帕金森病的药物 一 抗胆碱能的药物 如安坦二 金刚烷胺三 复方左旋多巴美多巴 息宁控释片四 多巴胺受体激动剂泰舒达森福罗五 MAO B抑制剂 咪多吡 雷沙吉兰六 COMT抑制剂 珂丹 达灵复 抗胆碱能药安坦 用法1 2mg 每天三次主要适用于有震颤的患者 而对无震颤的患者一般不用 尤其老年患者慎用 65不建议用 会引起智能损害 闭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用 金刚烷胺 Amantadine 100mg 每天二次 下午4点前服用 中枢副作用 意识模糊 幻觉 失眠和
3、梦魇外周副作用 网状青斑 脚踝水肿 口干 视力模糊 撤药效应可减轻异动症 左旋多巴制剂 目前最有效的控制症状药物 治疗帕金森病的 金标准 帕金森病对症治疗 左旋多巴制剂 剂型 美多巴 标准片 息宁 控释片 作用 对各期病人均有效治疗原则 应从小剂量开始 缓慢增加剂量 使用剂量应个体化饭前或饭后1小时服用对中 晚期病人与其它药物合用 左旋多巴真的有毒吗 由于 担心左旋多巴可能存在的毒性并因此而加速帕金森病的进展 所以谨慎地延迟直到非用不可时才使用左旋多巴 的信条成了较多临床医生遵守的原则 早期需要对症治疗吗 临床研究 左旋多巴与寿命 流行病学研究显示长期的左旋多巴治疗延长了PD的寿命自从左旋多巴
4、的应用 PD患者的平均生存期从 10年增加到现在的20年 DATATOP研究表明接受左旋多巴治疗的患者的寿命与总体人群的寿命无显著差异 在一项对超过934名PD患者长达22年的长期追踪研究表明 如果直到姿势不稳出现才给左旋多巴治疗 患者的寿命是减少的 AVlaaretal PractNeurol2011 11 145 152 从理论上说 在PD晚期突触后多巴胺受体消失后 左旋多巴的疗效即会消失 但尚无证据表明确会出现多巴胺受体的消失 左旋多巴是高效且耐受性最佳的抗帕金森病药物 多巴胺受体激动剂 中国目前有的药物 泰舒达 50mg 每天2 3次森福罗 0 25 1 5mg 每天3次中国目前还没上
5、市的药物 罗匹尼罗 进口的已完成临床试验 准备上市 国产的正准备新药临床试验 招募志愿者 罗替高汀 帖皮剂 每天一次 正在进行临床试验 招募志愿者 多巴胺受体激动剂有效治疗早期帕金森病 可能减少症状波动与运动障碍的发生率减少左旋多巴的使用剂量可能具有神经保护效应 延缓疾病的进展改善PD患者的运动症状 多巴胺受体激动剂的起始治疗方案 药物开始剂量建议方案有效剂量范围 mg 天 泰舒达50mg qd50mg w150 250普拉克索0 125mg tid0 25mg tid1 5 4 50 5mg tid 泰舒达主要特点 1 迅速改善运动障碍症状 并且疗效持续2 提高警觉性3 延缓左旋多巴的使用4
6、 延缓左旋多巴诱导的运动并发症的发生 森福罗主要特点 1 新一代非麦角类选择性多巴胺D2 D3受体激动剂2 有效改善早期和晚期PD患者的运动症状3 同时缓解PD伴发的抑郁症状4 有效延缓和减轻左旋多巴相关运动并发症的发生和程度5 联合用药可降低左旋多巴的剂量6 使用方便 耐受性良好 选择DA受体激动剂添加治疗需考虑的因素 Q2 是否延迟和减少运动并发症的发生 Q1 是否强效控制运动症状 Q3 是否可使药物相互作用风险最小化 所有的DA受体激动剂都可带来同样临床获益吗 19 Q1 是否强效控制运动症状 20 A1 森福罗 进一步降低UPDRS运动评分 更强控制运动症状 UPDRS评分改善荟萃分析
7、 DA受体激动剂 左旋多巴vs 安慰剂 左旋多巴 WMD 加权均数差 TalatiR etal IntJClinPract 2009Apr 63 4 613 23 Q2 是否延迟和减少运动并发症的发生 21 A2 森福罗 对D1受体无亲和力2 可延迟和减少运动并发症的发生3 非麦角类多巴胺受体激动剂的受体亲和力 Ki nM 0 10 10 100 100 1000 0 1000 Ki越小 作用越强 D1受体刺激是左旋多巴诱导异动症产生的必备因素 且足以引发异动症1 MurerMG etal FrontNeuroanat 2011 5 Article51 FoleyP etal JNeuralT
8、ransm 2004 111 10 11 1375 446 FoxSH etal MovementDisorders 2011 26 S3 S2 S41 Q3 是否可使药物相互作用风险最小化 22 ND 无相关数据 A3 森福罗 不经肝脏代谢 药物相互作用更少 不经肝脏代谢 减少与其他经肝脏代谢药物相互作用 安全性更高 FoleyP etal JNeuralTransm 2004 111 10 11 1375 446 森福罗 更适合作为左旋多巴添加治疗的优选 23 森福罗 帕金森病治疗的优选药物 TalatiR etal IntJClinPract 2009Apr 63 4 613 23 Fo
9、xSH etal MovementDisorders 2011 26 S3 S2 S41FoleyP etal JNeuralTransm 2004 111 10 11 1375 446 强效控制运动症状 延迟和减少运动并发症发生 药物相互作用更少 2011年欧洲神经科学协会联盟 EFNS 指南 森福罗 中国上市唯一拥有EFNS指南双重A级推荐的药物 OertelW H etal EuropeanHandbookofNeurologicalManagement 2ndEdition 2011 217 236 24 a有运动并发症的患者 b无症状波动的患者 有效 可能有效 证据不足 无效 无相关
10、推荐 森福罗 循证医学证据更充分 2011年国际运动障碍学会 MDS 循证医学推荐 FoxSH etal MovementDisorders 2011 26 S3 S2 S41 SeppiK etal MovementDisorders 2011 26 S3 S42 S80 25 B 型单胺氧化酶抑制剂 MAO BI 第一代 咪多吡 金思平 中国已上市 第二代 雷沙吉兰 正在进行临床试验 作用 推迟左旋多巴的使用改善左旋多巴治疗后出现的症状波动增加和延长左旋多巴的疗效减少左旋多巴的用量机理增加脑内多巴胺的含量阻止氧自由基生成 儿茶酚 氧位 甲基转移酶 COMT 抑制剂 珂丹 恩他卡朋0 2 0
11、 1 0 2 每天3 10次 与左旋多巴制剂同服达灵复 恩他卡朋0 2 息宁0 1 中国刚上市 机制 增加左旋多巴的生物利用度和作用时间 而不增加左旋多巴的峰值血浆浓度 甲基多巴形成的减少可增加左旋多巴通过血脑屏障进入脑内 可稳定左旋多巴的血桨浓度 避免峰值浓度的产生而引起症状波动的副作用 帕金森病的晚期并发症 运动障碍剂末现象 异动症 肌张力不全步僵 平衡障碍行为 精神抑郁 睡眠障碍 精神症状植物神经直立性低血压 多汗 便秘 阳痿 尿失禁 潴留 剂末现象的典型图示 Stacyetal 2005 PD药物 PD药物 PD药物 Time 药物起效 疗效减退期 Atypicalday 症状减轻 症
12、状恢复 Symptomsnotadequatelycontrolled off time Symptomsadequatelycontrolled on time 持续左旋多巴的给药持续静脉灌注 持续肠道给药 控释剂双重控释剂 经皮给药多巴胺代谢酶抑制剂的应用珂丹 达灵复 咪多吡 金思平 长效多巴胺受体激动剂的应用泰舒达 森福罗 罗匹尼罗 罗替高汀 剂末现象的治疗策略 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 0 90 180 270 360 450 540 630 720 常规治疗 加入恩他卡朋 开 期 关 期 左旋多巴的剂量减少3
13、0 时间 min 血浆左旋多巴的浓度 ng ml StocchiFetal MovementDisorders2000 15 Suppl3 127 左旋多巴 服用恩他卡朋前后左旋多巴的血浆浓度 正常 异动症的治疗策略 在左旋多巴峰效应期出现的异动症 改用左旋多巴控释剂 息宁 减少每次美多巴或息宁剂量减少每次左旋多巴剂量同时加用多巴胺受体激动剂 泰舒达 森福罗 加用金刚烷胺0 1Bid加用思瑞康 氯氮平 唑尼沙胺DBS手术 异动症的治疗策略 在左旋多巴末效应期出现的异动症 增加美多巴或息宁服用的次数和剂量使用美多巴或左旋多巴水剂MAO B抑制剂 咪多吡 金思平 加用多巴胺受体激动剂 泰舒达 森福
14、罗 加用金刚烷胺加用思瑞康 氯氮平或唑尼沙胺外科手术 DBS 肌张力不全 dystonia 治疗策略 早晨出现的痛性痉挛性肌张力不全 夜间睡前服用 息宁 或夜间服用长效多巴胺受体激动剂 泰舒达 森福罗 起床前使用美多巴或左旋多巴水溶剂痉挛局部肌肉注射A型肉毒毒素外科手术 DBS 肌张力不全 dystonia 治疗策略 左旋多巴峰效期出现痛性痉挛性肌张力不全 减少每次的美多巴或息宁剂量 增加服药次数加用或增加多巴胺受体激动剂剂量 泰舒达 森福罗 痛性痉挛肌肉局部注射A型肉毒毒素加用COMT抑制剂 珂丹 达灵复 用MAO B抑制剂 咪多吡 金思平 外科手术 DBS 僵住和跌倒 僵住 起步困难 在起
15、步 行进 转弯或狭窄的通道运动不能策略 使用听觉 视觉刺激 步态训练屈昔多巴 100 300mg 每天三次 DBS手术 靶点 PPN 跌倒 拐杖 轮椅 直立性低血压 停用抗高血压药物增加盐的摄入强的松穿弹力袜盐酸米多君 管通 每天2 5 20mg曲昔多巴 100 300mg 每天三次 改善PD引起的步僵和直立性低血压 尿动力学检查 分辨是不稳定膀胱 尿路梗阻或膀胱收缩无力前列腺肥大精神异常感染逼尿肌的过度活跃 舍尼亭膀胱收缩无力 溴吡斯的明 对症处理 尿失禁和尿频 精神症状的处理 表现为 视幻觉 听或触幻觉 偏执妄想控制诱因 感染和代谢性疾病 水电解质失衡等停用不必要的非抗帕金森病的药物 如抗
16、抑郁药 抗焦虑药 镇静催眠药停用抗PD药物 停药顺序 抗胆碱能药物 金刚脘胺 MAO B抑制剂 多巴胺受体激动剂 COMT抑制剂 L dopa停用息宁 改用美多巴试用小量非经典抗精神病药物思瑞康 氯氮平 脑深部电刺激术 利用脑立体定向手术在脑内某个特殊的位置植入电极 通过高频电刺激可抑制异常电活动的神经元 从而起到控制症状的作用 脑深部电刺激术 DBS 神经刺激器 延长线 深部电极 脑起搏器系统 脑起搏器治疗帕金森病的适应症 患典型的帕金森病 曾对左旋多巴制剂有效经完整的药物治疗后 症状再无法控制或出现异动症 药效减退等并发症 调整药物亦无法改善 病史至少5年以上 没有严重的认知和精神障碍以及脑萎缩 DBS排除标准 非典型帕金森综合病对左旋多巴反应差明显痴呆 何时应考虑DBS手术 通过系统而完整的药物治疗 仍然有难以控制的运动症状 包括 僵直 震颤 运动迟缓剂末现象 开关现象异动症运动波动难治性震颤 进展 治疗 僵直运动迟缓震颤 运动波动异动姿势不稳 步态异常 对左旋多巴无反应的症状认知障碍痴呆严重行走和平衡问题 20年 左旋多巴 美多巴 多巴胺受体激动剂 泰舒达 森福罗 MAO B抑
