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1、脑部疾病基础神经递质与神经调质 第一类乙酰胆碱 中枢乙酰胆碱能通路 局部分布的中间神经元 参与局部神经回路的组成 胆碱能投射神经元 脑内乙酰胆碱受体 绝大多数脑内胆碱能受体是M受体 N受体仅占不到10 最关注的三个 背外侧脑桥 诱发 睡眠基底前脑 促进学习尤其知觉学习内侧隔核 控制海马的电节律 调节其功能 特定记忆的形成乙酰胆碱与多巴胺两系统功能间的平衡失调则会导致神经系统功能疾病 如多巴胺系统功能低下使乙酰胆碱系统相对过强 可出现帕金森病的症状 Ach的合成 释放与灭活 ACh是胆碱能神经的递质 主要在胆碱能神经末梢的胞质液中合成 贮存 合成的Ach半量以上以结合型 与ATP和蛋白多糖结合
2、贮存于囊泡中 其余以游离型存在于胞浆中 释放 当神经冲动到达突触前膜时 Ach以胞裂外排形式进入突触间隙 再与突触后膜上的受体相结合产生效应 灭活 Ach胆碱酯酶胆碱 乙酸 并进人循环 约50 胆碱还可被神经末梢再摄取利用 按递质分类 胆碱能神经去甲肾上腺素能神经 Ach 汗腺 骨骼肌血管 分类毒蕈碱受体为主烟碱受体 尼古丁受体 分布大多数副交感神经和少数交感神经所有自主神经元的突触后 N1 的节后纤维支配的效应器细胞上神经 肌接头的终板膜上 N2 作用毒蕈碱样作用 M样作用 尼古丁样作用 N样作用 心肌抑制 平滑肌与腺体兴奋 瞳孔缩小肌肉收缩 自主神经节兴奋亚型M1 M2 M3 M4 M5肌
3、肉型 N2 神经元型 N1 机制G蛋白 第二信使Ach门控通道作用特点缓慢持久阻断剂阿托品 M受体阻断剂 箭毒 N受体阻断剂 手术时使肌肉松弛肉毒毒素 抑制Ach释放 美容肌肉松弛消除皱纹激动剂毒菌碱 M受体激动剂 黑寡妇蜘蛛毒液 促使Ach释放 新斯的明 胆碱酯酶抑制剂 治疗重症肌无力 杀虫剂 轻M样 中重度M N样 黑寡妇蜘蛛毒液 肉毒毒素 杀虫剂新斯的明 6尼古丁 N 受体 毒蕈碱 M 受体 7箭毒 N 受体阿托品 M 受体 单胺类递质 多巴胺 DA 去甲肾上腺素 NA 肾上腺素5 羟色胺 5 HT 化学结构相似 有药物会同时影响这四种物质的活性肾上腺素由肾上腺分泌 有激素作用 神经递质
4、作用重要性小于去甲肾上腺素 受体对肾上腺素 去甲肾上腺素敏感性一样 故统称为肾上腺素能受体 第二类单胺类 多巴胺 多巴胺属于儿茶酚按类 哺乳动物的各脑区的多巴胺 DA 的含量是不同的 以尾核 壳核内的含量最高 其次是黑质和苍白球 它们的多巴胺含量约占全脑总含量的80 以上 它们可能同属脑内某一特定的功能系统 已经确定 在中枢神经系统内DA神经元的胞体主要位于中脑 发出的神经纤维有如下3条通路 黑质 纹状体系统胞体位于黑质致密部 投射到纹状体 主要是尾状核和壳核 参与运动系统控制 刺激黑质纹状体束引起好奇 探究 运动增多 觅食等活动 将两侧黑质纹状体束完全损毁 纹状体中多巴胺的含量即降低 引起不
5、食不饮 运动减少 对周围事物无反应等木僵状态 中脑边缘系统胞体位于腹侧被盖区 轴突投射至伏隔核 杏仁核和海马 伏隔核与某些刺激的强化效应起作用 如滥用药物 最近发现大脑皮层有广泛的DA纤维分布 中脑边缘DA通路与某些情绪活动有关 中脑 皮层通路胞体位于腹侧被盖区 轴突投射至前额叶皮层 对额叶皮层有兴奋 短时记忆 计划和问题解决策略 中脑 边缘通路和中脑 皮层通路主要调控人类的精神活动 前者主要调控情绪反应 后者主要参与认知 思想 感觉 理解和推理能力的调控 目前认为 型精神分裂症主要与这两个DA通路功能亢进可能相关 DA受体及其亚型 D1样受体 D2样受体 黑质纹状体通路主要存在D1样受体 D
6、2样受体中脑 边缘通路和中脑 皮层通路主要存在D2样受体多巴胺在大脑的运动控制 情感思维和神经内分泌方面发挥重要的生理作用 与帕金森病 精神分裂症 药物依赖与成瘾的发生 发展密切相关 DA受体和神经精神疾病的关系 黑质 纹状体通路的DA功能退化 可导致帕金森病 静止震颤 四肢强直 运动迟缓 共济失调 中脑 边缘通路和中脑 皮层通路的D2样受体功能亢进可能与精神分裂症有关 幻觉 错觉 逻辑思维加工能力损伤 多巴胺是去甲肾上腺素的前体 体内凡有NE的组织 其中必然也有DA 多巴胺的失活与去甲肾上腺素的失活相似 它也是由COMT和MAO的作用而被破坏失活 突触前膜能再摄取多巴胺加以重新利用 名称治疗
7、疾病作用机制激动剂左旋多巴 L DOPA 帕金森病DA的前体物质苯丙胺 安非他明 促进单胺递质释放 抑制递质重摄取可卡因局麻药 眼部手术 抑制单胺递质的重摄取哌甲酯 利他灵 儿童注意力缺陷抑制单胺递质的重摄取司来吉米与L DOPA合用增加疗效 减少副反应选择性破坏单胺氧化酶 MAO B 拮抗剂AMPT研究实验动物的工具酪氨酸氢化酶的失活剂利血平高血压 过去 镇定阻止单胺递质在突触小泡的贮存氯丙嗪精神分裂症D2受体阻断剂氯氮平精神分裂症D4受体阻断剂 在很长时间内 人们都认为精神分裂症是因为多巴胺通路的过分活跃 最近新的抗精神药物只对某些多巴胺受体有微弱的作用 这提示需要对多巴胺通路过分活跃的观
8、点做一些修正 多巴胺循环通路经常和5 羟色胺通路在一些点上出现交叉和融合 这两种通路可能会同时对某些行为产生影响 例如 多巴胺与探索 外向 追求愉悦的行为有关 而5 羟色胺则与抑制有关 这两个系统在某种意义上互相平衡 到现在为止 研究者已经发现了至少5种不同的对多巴胺选择性敏感的受体位点 去甲肾上腺素 NA 肾上腺素 几乎所有脑区都有NE能神经元 但分布相对集中在脑桥和延髓 但NE能神经元胞体密集在蓝斑核 从蓝斑核向前脑方向 其上行纤维分腹 背两束 NA神经元的兴奋对保持全脑的兴奋性和惊觉状态可能起重要作用 在处于危险情况的时候 影响紧急或者警戒反应 NE参与体温 摄食调节 有助于觉醒的维持
9、此外 NE与躁狂症 抑郁症的发病密切相关 临床上一些抗抑郁药的主要作用机制就是抑制NE的再摄取转运 由于它的回路遍布大脑 这个系统调节更加一般性的行为倾向 而不是与某种特定的行为或特定的心理障碍相关 按递质分类 胆碱能神经去甲肾上腺素能神经 Ach 汗腺 骨骼肌血管 大脑 2受体NA激动剂 咪唑克生阻断 2受体NA拮抗剂 镰刀菌酸阻断多巴胺转化为NE 肾上腺素能受体 受体对肾上腺素 去甲肾上腺素敏感性一样 统称为肾上腺素能受体机体器官 1 2 1 2 激素作用 5 羟色胺 5 HT 5 羟色胺又名血清紧张素 最早是从血清中发现的 5 羟色胺不能透过血脑屏障 所以中枢的5 羟色胺是脑内合成的 与
10、外周的5 羟色胺不是一个来源 脊椎动物的外周神经系统中至今尚未发现有5 羟色胺能神经元 5 羟色胺能神经元的胞体在脑内的分布主要集中在低位脑干 中脑 脑桥 延髓中线旁 的中缝核群 最重要的核团分别位于 背侧 内侧 轴突投射到大脑皮层 背侧支配基底神经节 内侧支配齿状核 海马回的一部分 脑内5 HT具有广泛的功能 参与情绪调节 饮食 觉醒 睡眠周期 痛觉 体温 性行为 梦和下丘脑 垂体的神经内分泌活动的调节 5 羟色胺系统的功能之一是缓和调节我们的反应 适当的5 羟色胺的水平可以使饮食行为 性行为和攻击行为等处于很好的控制之下 如果大脑中的5 羟色胺循环通路受到损伤 会发现自己对脑子里的每个念头
11、和冲动都会付之于行动 使机体表现得过分活跃 情绪不稳定 好冲动以及对环境过度反应常常和5 羟色胺的活性极度降低联系在一起 攻击性行为 自杀 过度饮食和活性降低有联系 5 羟色胺活性降低会使我们有发生某些行为的倾向 而不会直接导致这些行为 这对其他神经递质系统也是一样 大脑中其他的神经递质或者心理和社会影响 可能会对活性的降低产生很好的补偿作用 多巴胺循环通路经常和5 羟色胺通路在一些点上出现交叉和融合 这两种通路可能会同时对某些行为产生影响 例如 多巴胺与探索 外向 追求愉悦的行为有关 而5 羟色胺则与抑制有关 这两个系统在某种意义上互相平衡 5 羟色胺生成与失活 5 羟色胺的前体是色氨酸 色
12、氨酸经两步酶促反应 即羟化和脱羧 生成5 羟色胺 5 羟色胺的失活也与去甲肾上腺素的失活相似 单胺氧化酶MAO等能使5 羟色胺降解破坏 突触前膜也能再摄取5 羟色胺加以重新利用 PCPA阻断色氨酸向5 羟色胺酸转化 名称治疗疾病作用激动剂氟西汀抑郁 强迫症 焦虑5 HT重摄取抑制芬氟拉明抑制肥胖者食欲 肥胖症减肥促进5 HT释放 抑制重摄取LSD致幻剂突触后膜5 HT2A受体MDMA兴奋 致幻 迷魂药 认知障碍NA 5 HT共同激动剂拮抗剂PCPA致幻剂阻断色氨酸向5 羟色胺酸转化 脑内存在至少9种的5 HT受体 5 羟色胺对不同类型的受体其作用不完全相同 一些药物可以作用于5 羟色胺系统 包
13、括三环类抗抑郁药和选择性5 羟色胺再摄抑制剂 这些药物被用于治疗很多心理障碍 尤其是焦虑心境和饮食障碍 氨基酸类 脑内到处都存在着氨基酸 过去只认为它们是合成蛋白质的原料 或是蛋白质分解的产物 近年来 注意到某些氨基酸在中枢的突触传递中起着递质的作用 至少8种氨基酸起神经递质作用 最重要的三种 谷氨酸 氨基丁酸 甘氨酸氨基酸递质在发挥作用后 能被神经元和神经胶质再摄取而失活 谷氨酸 谷氨酸在大脑皮质和脊髓背侧部分含量较高 可引起突触后膜出现类似兴奋性突触后电位的反应 导致神经元放电 谷氨酸是CNS内主要的兴奋性递质 脑内50 以上的突触是以谷氨酸为递质的兴奋性突触 谷氨酸可能是感觉传入神经纤维
14、和大脑皮层内的兴奋型递质 除谷氨酸外 天冬氨酸也可以发挥相似的作用 谷氨酸受体分为三类 NMDA受体 有6个结合点 2个在离子通道内部 导致Na Ca离子内流 Ca离子内流是新记忆的基础 AMPA受体 最常见 控制Na离子通道 红藻氨酸受体 红藻氨酸与之结合 促代谢型谷氨酸受体 至少有7种 有一些是自受体 功能 参与快速的兴奋性突触传导 在学习 记忆 神经元的可塑性 神经系统发育及一些疾病发病机制如缺血性脑病 低血糖脑损害 中枢退行性疾病等发挥重要作用 名称作用机制激动剂NMDAAMPA红藻氨酸拮抗剂间接拮抗 阻断NMDA受体上的谷氨酸结合点AP5破坏突触可塑性 某些形式的学习酒精镇静 抗焦虑
15、 参与NMDA受体的正强化 负强化 破坏记忆与认知PCP 致幻剂 阻止Ca离子通过 氨基丁酸 GABA 脑内广泛存在GABA能神经元 主要分布在大脑皮层 海马和小脑 GABA广泛而非均匀地分布在哺乳动物脑内 在大脑皮层的浅层和小脑皮层的浦肯野细胞层含量较高 脑内约有30 左右的突触以GABA为神经递质 外周组织仅含微量GABA 目前仅发现二条长轴突投射的GABA能通路 小脑 前庭外侧核通路 从纹状体投射到中脑黑质 用电生理微电泳法将 氨基丁酸作用于大脑皮层神经元和前庭外侧核神经元 可引起突触后膜超极化 起抑制作用 氨基丁酸是脑内最重要的抑制性神经递质 GABA生成 GABA功能 氨基丁酸系统有
16、很多循环通路 广泛分布在大脑内 降低兴奋度 调节人的情绪反应 氨基丁酸降低突触后活性 抑制很多行为和情感 最著名的作用是缓解焦虑 氨基丁酸的作用不是特异性的 仅针对焦虑的情绪 而是有更加广泛的影响 GABA具有抗焦虑作用 苯二氮卓类的浓度越高 结合到神经元受体上的氨基丁酸就越多 获得某种程度的镇静 神经学家推测 人体内很可能有类似于苯二氮卓类药物天然的物质 不过 现在还没发现类似的其他神经递质 GABA对腺垂体和神经垂体的分泌具有调节作用 GABA具有镇痛作用 GABA抑制动物摄食 具有抗惊厥作用 少量的GABA有抗惊厥的效果 放松可能会痉挛的肌肉 还可以降低愤怒 敌视 侵略以及如热情和愉悦等正性情感的程度 GABAC参与视觉通路信息的传递和调控 这一系统与情绪和躯体状态相联系 对唤醒有关系统的信息处理过程起作用 癫痫发作的原因之一GABA分泌神经元或GABA受体功能失常 GABAAGABAB促离子型促代谢型控制氯离子控制钾离子通道7个结合点突触后受体 自受体直接激动剂毒蝇蕈醇巴氯芬肌肉松弛剂间接激动剂2结合点苯二氮卓类抗焦虑无天然配体 安定 利眠宁 镇静3结合点巴比妥酸盐癫痫4结合点
