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1、丙戊酸在治疗癫痫中的作用 中国抗癫痫协会吴建中 丙戊酸的历史 1882年合成的一种无色液体有机溶剂 1962年法国Eymard作为溶剂筛查抗惊厥药1963年Meunier证实有抗惊厥作用 1964年开始临床观察 1967年在法国上市 1978年获美国FDA批准用于临床1977年湖南湘中制药厂开始生产并用于临床 丙戊酸钠 丙戊酸镁 类型 丙戊酸 丙戊酸钠 丙戊酸镁 丙戊酰胺和丙戊酸及其钠盐的寡聚复合物 剂型 胶囊 片剂 喷剂 口服液 肠溶片 缓释片和静脉制剂等 药物类型和剂型 激活GABA合成酶 抑制GABA分解酶增加GABA浓度 抑制兴奋性神经递质的释放 调节电压门控性钠电流 降低细胞兴奋性
2、VPA作用机制 VPA药代动力学 VPA口服 平均生物利用度近100 蛋白结合率高 85 95 生物半衰期 单药治疗时为9 17hr有效血药浓度 40 100mg L达到稳态时间 2 4天主要以葡萄糖醛酸的形式从尿中排出 药物相互作用 丙戊酸本身没有自身诱导作用 卡马西平 苯妥英 苯巴比妥合用 会加速丙戊酸的代谢 如与卡马西平 苯妥英或苯巴比妥合用 停用卡马西平 苯妥英或苯巴比妥 丙戊酸的浓度会明显升高 丙戊酸抑制其它药物的氧化代谢 服用苯巴比妥病人如添加VPA 会使苯巴比妥浓度升高 而出现不良反应 服用苯妥英或卡马西平病人添加丙戊酸后 血清中苯妥英或卡马西平浓度变化可以增加 减少或不变 丙戊
3、酸能明显抑制拉莫三嗪的代谢 因此拉莫三嗪与VPA合用时剂量可以减少一半 丙戊酸的临床应用 抗癫痫 丙戊酸是广谱抗癫痫药 目前公认是典型失神 肌阵挛和全身强直 阵挛发作的首先药 以往认为丙戊酸对部分性发作疗效不如卡马西平和苯妥英 作为二线药物选用 近年临床观察丙戊酸对部分性发作疗效与卡马西平 苯妥英和妥泰没有明显差别 特别是患者多种发作类型并存时为最佳选择 11 适应症综合征 丙戊酸的剂量 成人儿童口服起始剂量500 600mg 日20mg kg体重 日10 15mg kg体重 日口服维持剂量500 2500mg 日20 60mg kg体重 日20 30mg kg体重 日 癫痫持续状态 丙戊酸钠
4、注射液15 30mg kg静脉推注后 以1mg kg h速度静脉滴注维持 VPA与其他AEDs联合应用 与卡马西平合用 抗癫痫作用增加 毒副作用不增加 控制难治性部分性与继发性全面性发作有效 与拉莫三嗪合用 VPA可延长LTG的半衰期两者有良好的协调性 常用于难治性癫痫 不宜与苯巴比妥联合使用 停药 停药时机 完全控制症状3 5年无脑部器质性损害的病因停药方法 缓慢减量 减药至停用的时间应在1年以上每1 3个月减停目标剂量1 3 1 4 偏头痛 丛集性头痛 三叉神经痛双相情感障碍 指既有躁狂又有抑郁发作的一类心境障碍其他精神疾病如气功偏差所致精神障碍锥体外系疾病其他疾病如高热惊厥 呃逆 心律失
5、常 艾滋病等 VPA治疗其他疾病 国外临床疗效观察 1 国外丙戊酸 德巴金 临床观察很多 系统临床疗效评估大多在上世纪七 八十年代 对失神发作 全面性发作有效率大约在80 左右 丙戊酸对儿童癫痫的应用得到更广泛的认可 丙戊酸通常作为特发性和症状全面性发作和多种发作类型的癫痫首先药 近期报告主要是VPA与其他抗癫痫药比较 结论是对新诊断的全面性发作 包括继发性 或部分性发作病人VPA的疗效和卡马西平 苯妥英 苯巴比妥是一样的 2008年Gerstner总结VPA对所有类型发作都有效 对新确诊癫痫病人包括部分性发作伴或不伴继发全面性发作 原发全面性强直 阵挛发作疗效和卡马西平 苯妥英 苯巴比妥是一
6、样的 VPA通常作为特发性和症状全面性发作和多种发作类型的癫痫首先药 国外临床疗效观察 2 国内报告 1 1983年谢光洁等 湖南医学院学报第八卷第三期 报告300治疗各型癫痫的随访观察 总有效率75 其中显效56 对典型大发作 76例 失张力 10例 和肌阵挛 8例 总有效率均在80 以上 对局限性发作 50例 有效率为76 国内报告 2 1986年孙道开在临床儿科杂志上报告丙戊酸钠治疗小儿癫痫100例 对各种类型癫痫均有效 控制59 显效21 有效7 总有效率为87 对大发作和失神发作疗效更好 本组该两类型79例 有效者达94 国内报告 3 1984年乐卫东 周孝达 陈俊宁的研究生论文 在
7、 新药与临床 上报告78例不同类型的癫痫丙戊酸钠单药治疗 64例患者的发作得到了完全控制或基本控制 丙戊酸钠对失神性和强直一阵挛性发作的疗效 显效率 90 明显优于对部分性发作的疗效 显效率 37 并对脑电图上的普遍性痫样放电有显著的抑制作用 国内近期观察 完全控制50 5 有效39 6 总有效率90 0 无效4 0 恶化5 9 洪震教授牵头 丙戊酸钠缓释片 德巴金 治疗癫痫的临床观察研究 21家大医院 990例癫痫患者 6个月的临床观察 丙戊酸钠疗效总结 总有效率 68 4 到90 常见不良反应 胃肠反应 可见食欲不振 消化不良 恶心 呕吐 腹泻或便秘等 继续治疗这些症状有减轻的趋势 神经系
8、统反应 可见头痛 头昏 镇静 失眠等 少数可诱发共济失调 震颤 有些患者却出现中枢兴奋现象 丙戊酸钠对认知影响报道不一 体重增加比较常见脱发复视 少见应重视的不良反应 肝功能损害 主要见于2岁以下儿童 特别是合并用药时 成人大约是1 40000 治疗前 后肝功能 皮疹 皮肤搔痒 注意过敏反应 丙戊酸可致血小板减少 干扰血小板功能 出现原因不明的皮下出血 青紫 应该查血像 出现严重恶心 呕吐和腹痛时 应该查淀粉酶 排除胰腺炎的可能性 对女性的特殊不良反应 偶而引起闭经 少数可以发生多囊卵巢 致畸性 丙戊酸可以引起胎儿畸形 洪震教授牵头的临床观察研究 消化道症状32例 1例严重呕吐停药神经系统症状
9、 嗜睡 14例 头晕 17例 头痛 2例 失眠 1例 均不严重 开始有10例记忆力减退 逐渐好转 一例学习成绩下降停药 肝功检查4例转氨酶升高 2例停药 2例保肝后继续治疗 体重增加 27例 脱发 29例 手抖 10例 双下肢浮肿 7例 月经紊乱 6例 其中一例闭经停药 唐敦立收集986例丙戊酸治疗的不良反应 头痛 头昏 失眠 兴奋23 8 胃肠道反应16 8 脱发2 5 体重增加2 2 血小板减少1 2 震颤或走路不稳1 1 肝功能异常1 0 复视0 9 皮疹0 7 国内有关丙戊酸不良反应的报告 2000年上海华山医院报告5例VPA引起高血氨 其中一例出现意识障碍 5例均有肝功异常 2001
10、年青岛于荣 解学孔报告一例丙戊酸钠致可逆性听力损害 2001年山东平邑县陈西萍报告丙戊酸钠致胃出血一例 2004年无锡市温浩等报告丙戊酸钠缓释片致狼疮样皮疹 药物性肝炎一例 2005年河南省南阳王书举报告一例6岁患儿丙戊酸钠致脑损伤 2006年北京儿童医院吴洁报告丙戊酸钠缓释片致一例6岁癫痫患儿重症多形红斑 2006年四川成都报告一例丙戊酸钠致8岁儿童高敏综合征 2006年莱芜市李云霞报告丙戊酸钠致过敏一例 2007年解放军63672部队门诊部闫迎鸽报告丙戊酸钠致小儿肝损害一例 结论 丙戊酸治疗各种类型癫痫疗效明显 不良反应较少 国产丙戊酸钠价格合理 每例病人一年费用在200元左右 丙戊酸钠属
11、常用处方药 药源充足 可以逐步在农村推广使用国产丙戊酸钠 丙戊酸钠在农村治疗癫痫的有效性和安全性评估 607例一年随访 背景 1 GCAE 示范项目 在中国农村由经过培训的基层医师 用苯巴比妥治疗惊厥性癫痫获得成功 示范项目 已经在中国15个省的79个县进行 3万多惊厥性癫痫病人正在接受苯巴比妥治疗 同样获得良好反应 在 示范项目 实施过程发现有些病人因各种原因不适合苯巴比妥治疗 因此需要考虑选用其他抗癫痫药 为此我们选用国内生产的价格不贵 容易买到 广谱抗癫痫药 丙戊酸钠 VPA 进行观察 背景 2 2007年7月至2009年5月在广西田东县和湖北天门市农村地区进行了丙戊酸钠 VPA 治疗各
12、种类型癫痫的疗效及其不良反应观察 背景 3 对象和方法 患者来自湖北省天门市和广西田东县农村地区 由经过培训的乡镇卫生院医生进行初筛 再经神经科医师复查确诊为癫痫后 按WHO 示范项目 模式 治疗药物改用VPA 进行为期12个月的随访管理 入选标准 6岁至70岁 调查前12个月内至少有过两次以上 含2次 发作的各种类型癫痫 患者及其监护人同意进行治疗和观察 排除标准 有药源性黄疸个人史或家族史患者 有肝病或明显肝功能损害者 有血液病 肾功能损害及高血压 对丙戊酸类抗癫痫药有过敏史 存在进行性神经系统疾患 正在接受正规抗癫痫药物治疗的患者 伴有活动性精神病患者 发作仅与酒精或药物依赖有关者 治疗
13、方法 本方案要求使用VPA单药治疗 对原来服用其他抗癫痫药 发作未得到控制的患者 可以入组 在加用VPA后 逐渐撤掉其他抗癫痫药 最终改为VPA单药治疗 入组前均详细问病史 进行神经系统检查 并检测肝功能和血常规 服VPA后第一个月及第六个月复查肝功能 血常规各一次 VPA剂量 成人 开始治疗时每日600mg 分3次服用 如无发作 维持此量 如仍有发作 继续增加剂量 每次递增200mg 直至能控制发作为止 每日最大剂量不超过1600mg 儿童 开始每日20mg kg体重 分2 3次服用 如无发作 维持此量 如仍有发作 继续增加剂量 每周增加5 10mg kg 至能控制发作为止 每日最大剂量不超
14、过30mg kg体重 患者的随访和管理 接受VPA治疗患者 为调整药量 评估不良反应 检查依从性和发放药物 开始治疗第二周末和一个月末各随访一次 以后每个月随访一次 主管医师对患者的发作情况 服药期间的不良反应和依从性等按统一要求进行记录 疗效评估标准 以发作频率改善为标准 VPA剂量达到维持剂量后 患者服药满6个月和12个月的发作频率分别与治疗前6个月 12个月内的发作频率对比 无发作 完全控制 无癫痫发作 显效 癫痫发作频率减少 75 有效 发作频率减少50 75 无效 发作频率减少 50 加重 发作频率增加25 以上 无发作 显效和有效三者之和为总有效率 患者一般情况 以往治疗情况 从未
15、治疗过的病人 36 6 略低于示范项目调查 41 调查前一周内服药情况 治疗缺口为61 与示范项目62 6 接近 VPA疗效 从2007 06到2009 05 607例中579例完成12个月VPA12个月单药治疗238例无发作 41 164例 28 3 发作减少 75 93例 16 1 发作减少50 74 总有效率85 5 治疗6和12个月发作频率改变 总有效率 6个月为75 3 12个月达85 5 治疗6和12个月后发作频率改变 不良反应 神经系统反应41例 包括困倦 嗜睡 疲乏 头晕 震颤 头痛 记忆力减退 消化系统反应23例 上腹部不适 恶心 呕吐 食欲不振体重增加10例转氨酶升高7例
16、仅1例因转氨酶升高终止治疗 神经系统不良反应41人次 消化系统不良反应23人次 其他不良反应15人次 良反应分析 1 55例不良反应较轻 未经特殊处理 症状逐渐减轻或消失 3例出现重度不良反应 1例第1次随访即出现食欲减退 行走困难 继续服药后不良反应逐渐减轻 1例也在第一次随访时出现头痛 头晕 嗜睡的严重不良反应 继续服药后不良反应逐渐减轻 1例是第四次随访时因出现记忆力减退严重而退组 12个月随访期58人 79人次 出现不良反应 不良反应分析 2 随访过程6例患者服药后1个月转氨酶轻度升高 不超过正常值一倍 适当用保肝药 续治疗 复查转氨酶正常 继续治疗 1例转氨酶升高明显 146IU L 终止治疗 19例病人退组原因 依从性差12例 连续超过3次不按时接受随访 死亡2例 1例田间劳作跌入水中死亡 1例脑出血死亡 不良反应退组2例 广西1例因记忆力减退第4次随访时退组 湖北1例因转氨酶升高第6次随访时退组 失访2例怀孕中断治疗1例 退组病人占3 1 结论 用GCAE 示范项目 相同的方案 VPA和苯巴比妥一样可以在农村对癫痫患者进行治疗管理 VPA一年费用在200元左右 30美元
